阿爾茲海默癥新突破！一種抑制AChE的新化合物被發(fā)現(xiàn)

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作者：一個桃子來源：藥智網(wǎng)

2019-12-31

近日，來自伊朗科爾曼大學的Yaghoub Pourshojaei等科學家，報告了他們對于阿爾茲海默癥的治療藥衍生物的研究，報告稱一種含苯氧乙基胺的化合物對乙酰膽堿酯酶有抑制作用，他們希望這個研究結(jié)果能對未來阿爾茲海默癥藥物的研究有些啟發(fā)。這項報告刊登在《Nature》雜志。

根據(jù)《2018年世界阿爾茲海默癥報告》，每三秒就會有一例新的阿爾茲海默癥（老年癡呆癥AD）病例出現(xiàn)，2018年約有5000萬人患有老年癡呆癥，研究人員預計到20501年，這一數(shù)字將增加兩倍。老年癡呆癥占所有癡呆病例的三分之二以上，是2018年全球第五大死亡原因。與心血管疾病、癌癥和HIV相比，老年癡呆癥研究文獻的缺乏（從各大科學搜索引擎結(jié)果來看，阿爾茲海默癥數(shù)據(jù)明顯低于心血管疾病、癌癥和HIV），以及缺乏證實的人類疾病的生理病理機制，導致老年癡呆的有效治療方法不足。

阿爾茲海默癥新突破！一種抑制AChE的新化合物被發(fā)現(xiàn)

乙酰膽堿酯酶（AChE）是生物神經(jīng)傳導中的一種關(guān)鍵性酶，在膽堿能突觸間，該酶能降解乙酰膽堿，終止神經(jīng)遞質(zhì)對突觸后膜的興奮作用，保證神經(jīng)信號在生物體內(nèi)的正常傳遞。乙酰膽堿是與記憶有關(guān)的物質(zhì)，中樞神經(jīng)的膽堿能系統(tǒng)在合成乙酰膽堿時需要酶參與，乙酰膽堿轉(zhuǎn)化酶是合成乙酰膽堿必需的酶。在老年癡呆時乙酰膽堿轉(zhuǎn)化酶水平降低，乙酰膽堿的合成、釋放減少，從而影響正常的記憶和認知功能，但有人發(fā)現(xiàn)老年癡呆時分解乙酰膽堿的酶也降低。

乙酰膽堿酯酶催化Aβ肽向聚集態(tài)的轉(zhuǎn)化，AChE的外周陰離子位點PAS參與了這一過程。多奈哌齊的催化活性位點CAS刺激AD患者腦內(nèi)乙酰膽堿（ACh）的分解和突觸中ACh的消耗。Yaghoub Pourshojaei等研究合成了一系列含苯氧乙基胺的化合物，并檢測了這些化合物對電鰻和馬的乙酰膽堿酯酶、丁酰膽堿酯酶的活性抑制作用。然后采用分子動力學方法研究了與人體內(nèi)膽堿酯酶結(jié)合的最佳化合物，并與多奈哌齊進行藥效比較。

與人體內(nèi)膽堿酯酶結(jié)合的最佳化合物

這個研究設計、合成了一系列含苯氧乙基哌啶、嗎啉側(cè)鏈的化合物，并檢測了它們對乙酰膽堿酯酶和乙酰膽堿酯酶的生物活性。最后鑒定出一種用于乙酰膽堿酯酶的小分子類鉛化學物（化合物5c），該化合物對乙酰膽堿酯酶具有高度選擇性（未觀察到對高達100μm濃度的乙酰膽堿酯酶的抑制作用）?；衔飪A向于比CAS更有效地抑制AChE的PAS位點。

AChE和BuChE抑制劑是帕金森病、重癥肌無力、葡萄糖瘤甚至自閉癥等其他疾病的候選分子靶點之一。膽堿酯酶抑制劑在這些疾病的藥理學分析中的未來應用可能揭示這些分子的其他潛在能力。

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