衛(wèi)材宣布FDA批準(zhǔn)DAYVIGO(TM) (LEMBOREXANT)治療成人失眠癥

       衛(wèi)材株式會(huì)社29日宣布，針對(duì)其內(nèi)部發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的食欲素受體拮抗劑DAYVIGOTM（lemborexant），美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)了新藥申請(qǐng)。DAYVIGO獲批用于治療失眠癥，該癥狀具體表現(xiàn)為成人入睡和/或睡眠維持困難[1]。在美國，將按照美國緝毒局（DEA）的計(jì)劃，在市場(chǎng)上以5mg和10mg片劑銷售DAYVIGO，預(yù)計(jì)將在90天內(nèi)上市。

       Lemborexant在治療失眠癥（其特征是入睡和/或睡眠維持困難）中的作用機(jī)制通過食欲素受體的拮抗作用來實(shí)現(xiàn)。食欲素神經(jīng)肽信號(hào)系統(tǒng)在覺醒中起作用。阻斷促進(jìn)覺醒的神經(jīng)肽食欲素A和食欲素B與食欲素受體OX1R和OX2R的結(jié)合抑制覺醒驅(qū)動(dòng)。Lemborexant與食欲素受體OX1R和OX2R結(jié)合，作為競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，對(duì)OX2R*具有較強(qiáng)的抑制作用。

       本次批準(zhǔn)的依據(jù)是一項(xiàng)臨床開發(fā)計(jì)劃的結(jié)果，該計(jì)劃包括兩項(xiàng)關(guān)鍵的III期研究（SUNRISE 2和SUNRISE 1），這兩項(xiàng)研究對(duì)總共約2,000名成年失眠癥患者分別進(jìn)行為期一個(gè)月的DAYVIGO和比較劑以及為期六個(gè)月的DAYVIGO和安慰劑的評(píng)估?；谶@些研究結(jié)果，無論是主觀評(píng)價(jià)還是客觀評(píng)價(jià)，DAYVIGO在入睡和睡眠維持方面均比安慰劑表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著優(yōu)勢(shì)。

       在SUNRISE 2和SUNRISE 1中，DAYVIGO與停藥后的反彈性失眠癥無關(guān)，且無證據(jù)表明DAYVIGO在兩種劑量下停藥后出現(xiàn)停藥作用。此外，開發(fā)計(jì)劃包括多項(xiàng)安全性研究，評(píng)價(jià)其對(duì)姿勢(shì)穩(wěn)定性、認(rèn)知、駕駛表現(xiàn)和呼吸安全的影響。

       SUNRISE 2是一項(xiàng)長(zhǎng)期（6個(gè)月）、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心試驗(yàn)，研究受試者為18歲或以上符合失眠障礙DSM-5**標(biāo)準(zhǔn)的成年患者。在研究中，將患者隨機(jī)分為安慰劑組（n=325）、DAYVIGO 5mg組（n=323）或DAYVIGO 10mg組（n=323），每晚用藥一次。主要療效終點(diǎn)是患者報(bào)告的（主觀）入睡潛伏期（sSOL）從基線到治療結(jié)束的平均變化，其中，“sSOL”定義為從受試者嘗試入睡到真實(shí)入睡的估計(jì)分鐘數(shù)。預(yù)先指定的次要療效終點(diǎn)包括在六個(gè)月時(shí)間內(nèi)，患者報(bào)告的睡眠效率（sSE；定義為在床上睡覺所占的時(shí)間比例），以及主觀的入睡和睡眠維持（sWASO；定義為從持續(xù)入睡到開燈的覺醒分鐘數(shù)）從基線到治療結(jié)束的平均變化。使用睡眠日記，測(cè)量主要療效終點(diǎn)和預(yù)先指定的次要療效終點(diǎn)。在SUNRISE 2中，DAYVIGO 5mg和10mg在主要療效指標(biāo)sSOL方面顯示出與安慰劑相當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)顯著優(yōu)勢(shì)。另外，DAYVIGO 5mg和10mg在sSE和sWASO方面也顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著優(yōu)勢(shì)[1]。

       SUNRISE 1是一項(xiàng)短期（一個(gè)月）、隨機(jī)、雙盲、安慰劑和主動(dòng)對(duì)照、多中心、平行組臨床試驗(yàn)，研究受試者為年滿55歲的成年女性受試者和年滿65歲的男性受試者，且受試者符合失眠障礙DSM-5標(biāo)準(zhǔn)。將患者隨機(jī)分為安慰劑組（n=208）、DAYVIGO組（n=266）或10mg組（n=269）或主動(dòng)比較劑組（n=263），每晚用藥一次。主要療效終點(diǎn)是持續(xù)睡眠潛伏期（LPS；定義為從關(guān)燈到首個(gè)連續(xù)10分鐘不醒的分鐘數(shù)）從基線到治療結(jié)束（第29/30天）的平均變化，通過夜間多導(dǎo)睡眠描記術(shù)（PSG）監(jiān)測(cè)進(jìn)行測(cè)量。在SUNRISE 1中，預(yù)先指定的次要療效終點(diǎn)是通過PSG測(cè)量的睡眠效率（SE）和入睡后的覺醒（WASO）從基線到治療結(jié)束（第29/30天）的平均變化。在SUNRISE 1中，DAYVIGO 5mg和10mg在主要療效指標(biāo)LPS方面顯示出與安慰劑相當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)顯著優(yōu)勢(shì)。在SE和WASO方面，相比于安慰劑，DAYVIGO 5mg和10mg顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善[1]。在SUNRISE 2（前30天）和SUNRISE 1中，最常見的不良反應(yīng)（在接受DAYVIGO治療的5%或更多患者中報(bào)告，至少是安慰劑組的兩倍）是嗜睡（DAYVIGO 10mg，10%；DAYVIGO 5mg，7%；安慰劑，1%）。除這些關(guān)鍵試驗(yàn)外，衛(wèi)材還進(jìn)行了一系列旨在進(jìn)一步評(píng)價(jià)DAYVIGO安全性的研究，其中包括一項(xiàng)評(píng)估DAYVIGO對(duì)姿勢(shì)穩(wěn)定性和認(rèn)知能力的影響的研究，以及一項(xiàng)第二天早上駕駛的研究。

       午夜安全性（研究108）：在一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑和主動(dòng)對(duì)照試驗(yàn)中，對(duì)年齡>=55歲的健康女性受試者或年齡>=65歲的男性受試者進(jìn)行DAYVIGO對(duì)午夜安全性的影響評(píng)價(jià)。在預(yù)定的覺醒（在開始八小時(shí)臥床時(shí)間之后的四小時(shí)）之后評(píng)估姿勢(shì)穩(wěn)定性、對(duì)聲音刺激的覺醒能力、注意力和記憶力。相比于安慰劑，夜間服用DAYVIGO 5和10mg會(huì)在4小時(shí)內(nèi)導(dǎo)致平衡受損（通過身體搖擺面積進(jìn)行測(cè)量）。在聲音刺激的覺醒能力方面，DAYVIGO（5或10mg）與安慰劑之間無顯著差異。相比于安慰劑，DAYVIGO與注意力和記憶力的劑量依賴性惡化有關(guān)[1]。

       對(duì)第二天姿勢(shì)穩(wěn)定性、注意力和記憶的影響（SUNRISE 1和研究108）：在兩項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑和主動(dòng)對(duì)照試驗(yàn)中，基于年滿55歲的健康受試者和失眠癥患者，評(píng)價(jià)了DAYVIGO對(duì)第二天姿勢(shì)穩(wěn)定性、注意力和記憶的影響。DAYVIGO（5或10mg）與安慰劑在第二天姿勢(shì)穩(wěn)定性或記憶方面無顯著差異。[1]

       對(duì)駕駛的影響（研究106）：一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑和主動(dòng)對(duì)照的四周期交叉研究，24名健康老年受試者（>=65歲，年齡中值67歲）和24名成年受試者（年齡中值49歲）服藥之后大約9小時(shí)，評(píng)估夜間服用DAYVIGO對(duì)第二天早晨駕駛表現(xiàn)的影響。雖然5和10mg劑量的DAYVIGO對(duì)成年或老年受試者第二天早晨的駕駛表現(xiàn)未造成統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著損害（與安慰劑相比），但服用10mg DAYVIGO的一些受試者的駕駛能力受到損害。

       DAYVIGO臨床研究的主要研究者，國家睡眠基金會(huì)的前主席Russell Rosenberg，PhD，D.ABSM表示：“失眠障礙是一種慢性疾病，會(huì)對(duì)健康和幸福產(chǎn)生各種潛在的負(fù)面影響和長(zhǎng)期后果”[2]，“臨床試驗(yàn)提供的證據(jù)表明，DAYVIGO可以提高患者入睡和維持睡眠的能力。”

       衛(wèi)材神經(jīng)病學(xué)業(yè)務(wù)組首席臨床官Lynn Kramer，MD表示：“我們認(rèn)為DAYVIGO的批準(zhǔn)特別令人興奮，因?yàn)樗堑谝豢罱?jīng)美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)的入睡和睡眠維持藥物，且一項(xiàng)關(guān)鍵臨床研究報(bào)告了該藥物的12個(gè)月安全性數(shù)據(jù)以及6個(gè)月入睡和睡眠維持功效數(shù)據(jù)。我們期待著為數(shù)百萬失眠癥患者提供這種全新的治療選擇。”

       衛(wèi)材已經(jīng)提交新的藥物申請(qǐng)，請(qǐng)求批準(zhǔn)該藥物用于日本（2019年03月）和加拿大（2019年08月）的失眠癥治療。

       失眠的特征是盡管有充足的睡眠機(jī)會(huì)，但依然難以入睡、維持睡眠狀態(tài)或者兩種情況均存在，這可能影響白天的狀態(tài)，例如，疲勞、注意力難以集中和易怒[2，9]。失眠癥是最常見的睡眠-覺醒障礙之一，發(fā)病率很高。全球約有30%的成年人有失眠癥狀[7，8]，其中許多人持續(xù)數(shù)月至數(shù)年。因此，失眠癥會(huì)導(dǎo)致各種社會(huì)損失，例如，長(zhǎng)期缺席和生產(chǎn)力下降。

       憑借DAYVIGO和專注于食欲素生物學(xué)的研發(fā)努力，衛(wèi)材渴望改善睡眠障礙患者的生活。

       *Lemborexant與食欲素受體OX1R和OX2R結(jié)合，并作為競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑（IC50值分別為6.1nM和2.6nM）。激活后，OX1R的作用是抑制REM睡眠，OX2R的作用是抑制非REM睡眠和REM睡眠。Lemborexant通過阻止OX1R和OX2R的激活，實(shí)現(xiàn)睡眠。

       **DSM-5：**疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)，第五版（美國**病學(xué)協(xié)會(huì)）

       1.關(guān)于Lemborexant

       Lemborexant是衛(wèi)材內(nèi)部發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的小分子，可與食欲素受體OX1R和OX2R結(jié)合，并作為競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑（IC50值分別為6.1nM和2.6nM）。Lemborexant治療失眠癥的作用機(jī)制通過食欲素受體的拮抗作用來實(shí)現(xiàn)。食欲素神經(jīng)肽信號(hào)系統(tǒng)在覺醒中起作用。據(jù)認(rèn)為，阻斷促進(jìn)覺醒的神經(jīng)肽食欲素A和食欲素B與受體OX1R和OX2R的結(jié)合抑制覺醒驅(qū)動(dòng)。

       作為臨床研究的結(jié)果，lemborexant的作用不僅適用于原發(fā)性失眠，而且適用于與抑郁癥等疾病相關(guān)的失眠（SUNRISE-1和SUNRISE-2）。

       除失眠適用癥外，還對(duì)患有輕度至中度阿爾茨海默氏癡呆癥相關(guān)的ISWRD患者進(jìn)行l(wèi)emborexant的II期臨床研究。

       2.關(guān)于睡眠-覺醒障礙和失眠癥

       睡眠-覺醒障礙包括失眠癥、ISWRD、嗜睡和呼吸相關(guān)睡眠障礙等疾病類別。在睡眠-覺醒障礙中，失眠癥是全球約30%成年人經(jīng)歷的最常見的持續(xù)性失眠癥狀[7，8]。失眠障礙具體表現(xiàn)為盡管有充足的睡眠機(jī)會(huì)，但依然難以入睡、維持睡眠狀態(tài)或者兩種情況均存在，這可能影響白天的狀態(tài)，例如，疲勞、注意力難以集中和易怒[2，9]。

       良好的睡眠質(zhì)量對(duì)于身體健康（包括大腦健康）至關(guān)重要[11]，且研究表明，最佳睡眠時(shí)間為7-8小時(shí)[12]。睡眠不良會(huì)導(dǎo)致多種健康后果，包括高血壓、意外傷害、糖尿病、肥胖癥、抑郁癥、心臟病發(fā)作、中風(fēng)、癡呆癥以及對(duì)情緒和行為的不利影響[2，10]。

       女性失眠的可能性是男性的1.4倍[13]。老年人失眠的患病率也很高；衰老通常伴隨著睡眠模式的改變，包括睡眠中斷、頻繁醒來和早醒，這可能導(dǎo)致睡眠時(shí)間減少[14] 。

       3.SUNRISE 2（研究303）[4]

       SUNRISE 2是一項(xiàng)為期12個(gè)月的多中心、全球性（日本、北美、南美、歐洲、亞洲和大洋洲）隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲、平行組III期研究，研究受試者為949名患有失眠障礙的男性或女性成年參與者（18-88歲）。SUNRISE 2包括最多35天的預(yù)隨機(jī)化階段（包括為期兩周的安慰劑導(dǎo)入期）和隨機(jī)化階段，隨機(jī)化階段包括為期6個(gè)月的安慰劑對(duì)照治療期、為期6個(gè)月的僅積極治療期和研究結(jié)束訪視之前為期兩周的無治療期。在研究的前六個(gè)月，患者每晚在家打算睡覺前，口服5mg、10mg lemborexant或相應(yīng)的安慰劑。在第一個(gè)六個(gè)月期間接受安慰劑的患者在第二個(gè)六個(gè)月期間服用5mg或10mg lemborexant。在第一階段接受積極治療的患者繼續(xù)他們最初隨機(jī)接受的治療。

       主要結(jié)果指標(biāo)是經(jīng)過6個(gè)月安慰劑對(duì)照治療之后主觀入睡潛伏期與基線相比的平均變化。關(guān)鍵的次要結(jié)果指標(biāo)包括經(jīng)過6個(gè)月安慰劑對(duì)照治療之后的主觀睡眠效率和主觀入睡后覺醒與基線相比的平均變化。

       研究結(jié)果表明，lemborexant組的主要療效終點(diǎn)和所有次要療效終點(diǎn)均已達(dá)到，并且證實(shí)，在六個(gè)月的治療期內(nèi)，相比于安慰劑組，lemborexant組在入睡和睡眠維持方面實(shí)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善。lemborexant組中常見的AE包括嗜睡、鼻咽炎、頭痛和流行性感冒。

       4.SUNRISE 1（研究304）[3]

       SUNRISE 1是關(guān)于lemborexant療效和安全性的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、主動(dòng)比較劑、平行組的III期研究，研究受試者為1,006名年滿55歲的失眠障礙患者（45%的患者年滿65歲），研究地點(diǎn)為北美和歐洲。SUNRISE 1包括最多35天的預(yù)隨機(jī)化階段（包括為期兩周的安慰劑導(dǎo)入期）和隨機(jī)化階段（包括為期30天的治療期和研究結(jié)束隨訪之前為期兩周的無治療期）。在本研究中，患者服用安慰劑或三種治療方案之一（lemborexant 5mg、lemborexant 10mg、**ER 6.25mg）。

       SUNRISE 1的主要目的是使用多導(dǎo)睡眠描記術(shù)證明5mg或10mg劑量的lemborexant在客觀入睡方面優(yōu)于安慰劑，通過治療之后一個(gè)月的最后兩個(gè)晚上持續(xù)睡眠的潛伏期進(jìn)行衡量。關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括治療一個(gè)月后，lemborexant兩個(gè)劑量相比于安慰劑的睡眠效率，lemborexant兩個(gè)劑量相比于安慰劑的睡眠后覺醒（WASO），以及相比于**ER，lemborexant兩個(gè)劑量在下半夜的WASO（WASO2H）與基線相比的平均變化，其通過多導(dǎo)睡眠描記術(shù)予以客觀測(cè)量。

       研究結(jié)果表明，在主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)評(píng)估的睡眠參數(shù)方面，相比于**ER 6.25mg和安慰劑，lemborexant實(shí)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善。DAYVIGO組的常見不良事件（AE）包括頭痛和嗜睡。

       5.關(guān)于研究106[5]

       研究106是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑和主動(dòng)對(duì)照、四周期、交叉的I期研究，旨在評(píng)估lemborexant對(duì)48名健康成人和老年志愿者（23-58歲，平均年齡：58.5歲）的影響，以評(píng)價(jià)道路駕駛表現(xiàn)。志愿者（65歲及以上：24，23-64歲：24）連續(xù)八天在睡覺時(shí)接受lemborexant三個(gè)劑量水平（2.5、5或10mg）中的兩個(gè)劑量水平和安慰劑的治療。**7.5mg作為主動(dòng)對(duì)照，僅在第一天和第八天給藥，其間的六天進(jìn)行安慰劑給藥。主要終點(diǎn)是評(píng)估第一次治療給藥之后9小時(shí)（第2天上午）和最后一天治療給藥之后9小時(shí)（第9天上午）進(jìn)行的道路駕駛試驗(yàn)期間橫向位置標(biāo)準(zhǔn)偏差的變化。

       在公路測(cè)試中，志愿者在一名持證駕駛教員的陪同下，駕駛一輛裝有特殊儀器的車輛，在100 km（約60英里）的主要公路上駕駛約一小時(shí)。具體任務(wù)是在慢車道的劃定邊界之間，以穩(wěn)定的橫向位置行駛，同時(shí)保持95 km/h恒定速度。

       雖然5和10mg劑量的lemborexant對(duì)成年或老年受試者第二天早晨的駕駛表現(xiàn)未造成統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著損害（與安慰劑相比），但服用10mg lemborexant的一些受試者的駕駛能力受到損害。

       6.關(guān)于研究108[6]

       研究108是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、四周期、交叉I期研究，旨在評(píng)估lemborexant對(duì)56名55歲及以上健康志愿者的姿勢(shì)穩(wěn)定性、聽覺覺醒閾值和認(rèn)知能力的影響。參與者在睡覺時(shí)接受單劑量安慰劑、lemborexant 5mg、lemborexant 10mg或**ER 6.25mg的治療。根據(jù)穩(wěn)定儀的測(cè)量結(jié)果，與**相比，主要終點(diǎn)評(píng)估lemborexant給藥大約4小時(shí)后受試者被警報(bào)喚醒時(shí)的姿勢(shì)穩(wěn)定性。

       雖然相比于安慰劑，lemborexant兩個(gè)劑量的身體搖擺具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著增加，但**ER增加身體搖擺的幅度幾乎是lemborexant的三倍。**的增加是其三倍，這與血液酒精含量（BAC為0.05%）接近法定駕駛限值有關(guān)。

       第二天早上，在床上躺了八個(gè)小時(shí)后不久，不同于**，相比于安慰劑，兩個(gè)劑量的lemborexant對(duì)姿勢(shì)穩(wěn)定性指標(biāo)的殘留影響均無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。

       [1]. 衛(wèi)材，DAYVIGO完整處方信息。2019。

       [2]. 醫(yī)學(xué)研究所，睡眠障礙和睡眠剝奪：一個(gè)未解決的公共健康問題。華盛頓特區(qū)：全國科學(xué)院出版社。2006。

       [3]. 衛(wèi)材，一項(xiàng)旨在研究對(duì)年滿55歲的患有失眠障礙的受試者使用lemborexant時(shí)的療效和安全性的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、主動(dòng)比較劑、平行組研究（E2006-G000-304）。（Clinicaltrials.gov標(biāo)識(shí)符NCT02783729）。2018。存檔的未發(fā)布數(shù)據(jù)。

       [4]. 衛(wèi)材，一項(xiàng)旨在研究對(duì)失眠障礙患者使用lemborexant時(shí)的安全性和療效的長(zhǎng)期、多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、平行組研究（E2006-G000-303）。（Clinicaltrials.gov標(biāo)識(shí)符NCT02952820）。2018。存檔的未發(fā)布數(shù)據(jù)。

       [5]. 衛(wèi)材，一項(xiàng)旨在評(píng)價(jià)相比于安慰劑，DAYVIGO對(duì)健康成人和老年人駕駛表現(xiàn)的影響的隨機(jī)、雙盲、安慰劑和主動(dòng)控制的4期交叉研究（E2006-E044-106）。（Clinicaltrials.gov標(biāo)識(shí)符NCT02583451）。2017。存檔的未發(fā)布數(shù)據(jù)。

       [6]. 衛(wèi)材，一項(xiàng)旨在評(píng)價(jià)相比于安慰劑和**，DAYVIGO對(duì)姿勢(shì)穩(wěn)定性、聽覺覺醒的影響的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照和主動(dòng)比較劑、4期交叉研究（E2006-A001-108）。（Clinicaltrials.gov標(biāo)識(shí)符NCT03008447）。2017。存檔的未發(fā)布數(shù)據(jù)。

       [7]. Ferrie JE等人，睡眠流行病學(xué)-一個(gè)快速發(fā)展的領(lǐng)域。《國際流行病學(xué)期刊》2011；40(6):1431-1437.

       [8]. Roth T.，失眠：定義、患病率、病因和后果。《臨床睡眠醫(yī)學(xué)雜志》2007；3（5補(bǔ)編）：S7-S10。

       [9]. Ohayon MM等人，失眠癥的流行病學(xué)：我們已經(jīng)了解和我們?nèi)匀恍枰私獾闹R(shí)。《睡眠醫(yī)學(xué)評(píng)論雜志》2002；6(2):97-111。

       [10]. Pase MP、Himali JJ和Grima NA等人，睡眠結(jié)構(gòu)與社區(qū)中偶發(fā)癡呆的風(fēng)險(xiǎn)?！渡窠?jīng)病學(xué)》2017；89(12):1244-1250.

       [11]. Cappuccio FP等人，睡眠和心臟代謝疾病?！蹲钚滦呐K學(xué)報(bào)告》2017；19:110。

       [12]. Cappuccio FP等人，睡眠持續(xù)時(shí)間和全因死亡率：前瞻性研究的系統(tǒng)回顧和薈萃分析。

       《睡眠》2010；33(5):585-592.

       [13]. Roth T等人，失眠癥患病率和基于DSM-IV-TR，感知的失眠癥相關(guān)健康問題；《疾病及相關(guān)健康問題的國際統(tǒng)計(jì)學(xué)分類》，第十修訂版；和研究診斷標(biāo)準(zhǔn)/國際睡眠障礙分類，第二版標(biāo)準(zhǔn)：美國失眠癥調(diào)查結(jié)果?！渡?*病學(xué)》2011；69:592–600。

       [14]. Crowley K.，老年人的睡眠和睡眠障礙?！渡窠?jīng)心理學(xué)評(píng)論》2011；21(1):41-53。