外顯子20插入變異EGFR抑制劑療效欠佳、SPPI跳水

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作者：路人丙來(lái)源：美中藥源

2019-12-27

今天Spectrum Pharmaceuticals （SPPI）公布了其外顯子20插入變異EGFR抑制劑poziotinib在一個(gè)叫做ZENITH20的二期臨床部分結(jié)果。這個(gè)試驗(yàn)共有554位外顯子20插入EGFR激活變異肺癌患者參加，共有7組患者包括一、二線外顯子20插入EGFR變異、對(duì)Osimertinib耐藥變異、EGFR或HER2激活變異等人群。今天公布的是第一組患者（二線）數(shù)據(jù)，115位患者有17例出現(xiàn)應(yīng)答、中值應(yīng)答時(shí)間7.4個(gè)月。這比投資者預(yù)期的40%左右應(yīng)答率相差較多，今天SPPI下滑60%。

Poziotinib本是韓國(guó)生物技術(shù)公司韓美研發(fā)，中國(guó)權(quán)益被綠葉收購(gòu)、中韓以外權(quán)益則被SPPI收購(gòu)。這個(gè)產(chǎn)品最早是按HER2抑制劑開發(fā)，本來(lái)是要與Tykerb類似用于乳腺癌。后來(lái)安德森醫(yī)學(xué)中心的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)這個(gè)化合物對(duì)外顯子20插入變異EGFR活性不錯(cuò)，并說(shuō)服SPPI將這個(gè)產(chǎn)品轉(zhuǎn)向有這類變異的肺癌。在一個(gè)單中心早期臨床試驗(yàn)中Poziotinib產(chǎn)生43%應(yīng)答率，武田的同類藥物TAK-788今年ASCO公布的早期臨床數(shù)據(jù)也顯示43%應(yīng)答率。盡管大家預(yù)期人群擴(kuò)大、參與中心增加會(huì)降低應(yīng)答率，但今天的15%應(yīng)答率還是令投資者大失所望。去年P(guān)oziotinib申請(qǐng)突破性藥物被拒SPPI已經(jīng)大跌一次，今天可謂雪上加霜。

EGFR是常見的變異腫瘤驅(qū)動(dòng)基因之一，但目前為止EGFR抑制劑只對(duì)肺癌的EGFR變異人群效果不錯(cuò)、其它腫瘤即使有EGFR變異也效果輕微。EGFR變異有多種，包括胞外區(qū)和胞內(nèi)激酶區(qū)變異。激酶區(qū)又有外顯子19缺失、外顯子20插入、L858R點(diǎn)突變等變異，患者使用一二代EGFR抑制劑還會(huì)產(chǎn)生T790M點(diǎn)突變、需要三代EGFR藥物控制?，F(xiàn)在上市的EGFR抑制劑對(duì)外顯子20插入型變異效果不佳，所以這個(gè)人群治療是個(gè)未滿足醫(yī)療需求。這類變異占肺癌的5-10%、美國(guó)約有7000患者，與ALK頻率類似。外顯子20插入型占HER2變異的絕大多數(shù)，但肺癌只有3%患者有HER2變異。除了武田和SPPI的這兩個(gè)藥物，Rain Therapeutics的tarloxotinib、Otsuka的TAS6417也在臨床開發(fā)中、但相對(duì)落后。

Poziotinib號(hào)稱是EGFR/HER2/HER4抑制劑，化學(xué)結(jié)構(gòu)上與第一個(gè)EGFR/HER2雙抑制劑Tykerb為同一母核，但有兩個(gè)重要區(qū)別。一是分子較小、可以與位阻較大的外顯子20插入型EGFR結(jié)合，而Tykerb只能與野生型EGFR結(jié)合。二是含有一個(gè)可以形成共價(jià)鍵的反應(yīng)基團(tuán)，是個(gè)不可逆抑制劑。Tykerb只批準(zhǔn)用于HER2擴(kuò)增乳腺癌，在肺癌幾乎沒有活性。所以治療肺癌Poziotinib的HER2活性對(duì)于同時(shí)EGFR變異人群有多大幫助不好說(shuō)，當(dāng)然在3%的HER2變異肺癌人群可能有一定優(yōu)勢(shì)、但這類患者可能又不需要EGFR活性。HER2、EGFR同根共祖、高選擇性抑制劑不容易找到，所以有時(shí)廠家遇到低選擇性藥物只好包裝成多靶點(diǎn)藥物打包賣。Poziotinib對(duì)于T790M變異EGFR活性也很低。

現(xiàn)在抗癌藥越來(lái)越精準(zhǔn)化，不僅廣譜藥物越來(lái)越少，即使同一靶點(diǎn)也要根據(jù)不同變異、在不同組織設(shè)計(jì)不同藥物。小分子EGFR抑制劑只對(duì)部分激酶區(qū)變異的肺癌有效、EGFR抗體只對(duì)部分胞外區(qū)變異的CRC有效、GBM常見的EGFRvIII型變異尚無(wú)有效藥物，而EGFR/HER2抑制劑只對(duì)HER2擴(kuò)增、EGFR野生乳腺癌有效。腫瘤藥物都會(huì)產(chǎn)生耐藥，針對(duì)同一靶點(diǎn)耐藥變異又需要另一類設(shè)計(jì)，如三代EGFR抑制劑可以與T790M結(jié)合、三代EGFR藥物耐藥現(xiàn)在尚無(wú)臨床驗(yàn)證過(guò)的有效療法。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)對(duì)癥下藥提高了療效、降低了**，但不可避免地縮小了適用人群、這間接增加了新藥成本。藥物已不是過(guò)去的藥物，藥價(jià)也自然不是過(guò)去的藥價(jià)。

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