衛(wèi)材新型失眠藥上市

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來源：美中藥源

2019-12-25

今天FDA批準(zhǔn)了衛(wèi)材的orexin受體拮抗劑DAYVIGO? (通用名lemborexant)用于成人失眠治療。這個(gè)決定是根據(jù)兩個(gè)安慰劑對照的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果，在一個(gè)6個(gè)月長三期臨床中5毫克、10毫克兩個(gè)劑量DAYVIGO比安慰劑顯著縮短病人自己感覺入睡時(shí)間。另一個(gè)較短試驗(yàn)（一個(gè)月）比較DAYVIGO在老年患者（女>55歲、男>65歲）與安慰劑或標(biāo)準(zhǔn)療法對儀器檢測睡眠時(shí)間的影響，結(jié)果兩個(gè)劑量的DAYVIGO擊敗安慰劑、但未能擊敗對照藥物。

【新聞事件】：12月24日FDA批準(zhǔn)了衛(wèi)材的orexin受體拮抗劑DAYVIGO? (通用名lemborexant)用于成人失眠治療。這個(gè)決定是根據(jù)兩個(gè)安慰劑對照的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果，在一個(gè)6個(gè)月長三期臨床中5毫克、10毫克兩個(gè)劑量DAYVIGO比安慰劑顯著縮短病人自己感覺入睡時(shí)間。另一個(gè)較短試驗(yàn)（一個(gè)月）比較DAYVIGO在老年患者（女>55歲、男>65歲）與安慰劑或標(biāo)準(zhǔn)療法對儀器檢測睡眠時(shí)間的影響，結(jié)果兩個(gè)劑量的DAYVIGO擊敗安慰劑、但未能擊敗對照藥物。長期安全性試驗(yàn)顯示這個(gè)藥物沒有停藥反彈、常見副作用是困倦。DAYVIGO為管控藥品，本來是衛(wèi)材與普渡藥廠共同開發(fā)。去年衛(wèi)材把全部產(chǎn)權(quán)買回，沒有了這個(gè)因銷售管制藥品被罰破產(chǎn)的合作者可能對產(chǎn)品推廣是個(gè)好事。DAYVIGO將在90天內(nèi)上市。

【藥源解析】：失眠是個(gè)常見疾病，據(jù)估計(jì)有10-30%成人受失眠困擾。人為什么需要睡覺現(xiàn)在也沒有個(gè)準(zhǔn)確說法，但是受地球自轉(zhuǎn)影響絕大多數(shù)生物、包括細(xì)菌都有一個(gè)生物鐘，以適應(yīng)一天之內(nèi)的環(huán)境變化，2017年的諾貝爾獎(jiǎng)金授予了生物鐘的研究。睡眠表面上看不利于生存，因?yàn)閺囊捠场⒂鶖车冉嵌瓤此X是個(gè)浪費(fèi)時(shí)間的事情。但今天的世界是過去物種爭奪資源的凈結(jié)果，幾乎所有動(dòng)物都睡覺、有的動(dòng)物還冬眠幾個(gè)月必有利于生存的原因。如同F(xiàn)1方程式賽車也要停車換輪胎一樣，某些重要生物過程需要在睡眠狀態(tài)才能重啟。

可以想象在物競天擇的原始時(shí)代清醒可能更重要，所以機(jī)體有保持清醒的分子機(jī)制并不意外。但這個(gè)Orexin受體是1998才發(fā)現(xiàn)的，從名字可以看出最早以為這是一個(gè)與進(jìn)食有關(guān)的受體。事實(shí)上這個(gè)受體也確實(shí)與能量代謝有關(guān)，很多企業(yè)還曾經(jīng)把這個(gè)受體作為減肥靶點(diǎn)。但后來發(fā)現(xiàn)這個(gè)受體在睡眠中的作用超過能量代謝，動(dòng)物注射內(nèi)源性激動(dòng)劑會(huì)亢奮、而嗜睡癥的患者表達(dá)這個(gè)受體的神經(jīng)元遠(yuǎn)低于正常人。最早上市的Orexin受體拮抗劑是默沙東從先靈葆雅收購的Belsomra （通用名Suvorexant），也被列為四類管制藥物。這類藥物主要副作用是次日疲倦，所以用藥7小時(shí)內(nèi)應(yīng)避免開車和其它復(fù)雜活動(dòng)。

失眠雖然是個(gè)影響廣泛的疾病但新藥開發(fā)活動(dòng)并不活躍。Orexin受體剛發(fā)現(xiàn)時(shí)還有不少大企業(yè)如葛蘭素、強(qiáng)生參與，但后來都逐漸淡出。一是失眠已有很多藥物?，F(xiàn)在最主流的是GABA受體激動(dòng)劑或陽性別構(gòu)調(diào)控劑，如苯并二氮卓和非常流行的Z-藥物。但這些藥物有不少副作用如夢游、依賴、停藥反彈、次日疲倦等，影響市場吸收。有些副作用難以通過設(shè)計(jì)改進(jìn)，如夢游動(dòng)物模型估計(jì)不會(huì)很可靠。但次日疲倦與藥物半衰期直接相關(guān)，是可以優(yōu)化的指標(biāo)。苯并二氮卓類藥物通常半衰期很長，后來羅氏找到一個(gè)半衰期較短的藥物Halcion、一度成為最暢銷失眠藥物，可以作為成功案例借鑒。二是臨床開發(fā)也比較困難。睡眠是個(gè)安慰劑效應(yīng)較大疾病，擊敗安慰劑較難、擊敗標(biāo)準(zhǔn)療法就更難。另外患者感覺睡著不一定真睡著、反之亦然，所以有些試驗(yàn)需要在睡眠中心用機(jī)器測量睡眠時(shí)間。

除了學(xué)習(xí)工作壓力大可以引起失眠，很多常見大眾病也伴有并發(fā)癥失眠，如抑郁、AD、PD這些常見疾病都有高比例患者受失眠困擾。同時(shí)緩解這些慢性病癥狀和失眠的廣譜藥物在這些人群會(huì)收益更大。另外AD、PD這些老年性疾病患者對夢游、次日疲倦耐受性更差，因?yàn)樗訉夏耆耸莻€(gè)很大致死、致殘風(fēng)險(xiǎn)。失眠仍是一個(gè)很大未滿足醫(yī)療需求，只是安全、有效安眠藥開發(fā)并不容易。

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