國家藥監(jiān)局發(fā)文 **一致性評價來了！

       近年，隨著經(jīng)濟和產(chǎn)業(yè)發(fā)展，預防用**類產(chǎn)品的申報量逐年增多，包括非創(chuàng)新性**的研發(fā)也在不斷增加。《中華人民共和國**管理法》的頒布實施，對**也提出更高的監(jiān)管需求。但目前我國臨床研發(fā)質(zhì)量和水平參差不齊，給**的有效性和安全性評價帶來了諸多挑戰(zhàn)。

       國家藥監(jiān)局為進一步規(guī)范和提高**臨床研發(fā)水平，落實國家關(guān)于加強**質(zhì)量安全監(jiān)管工作的要求，明確和統(tǒng)一臨床技術(shù)標準，保證同類**注冊上市時具有相似的安全性和有效性，指導非創(chuàng)新性**的臨床研發(fā)和評價，決定制訂相關(guān)技術(shù)指導原則。

       具體內(nèi)容如下：

       附預防用**臨床可比性研究技術(shù)指導原則

       一、前言

       為進一步規(guī)范預防用**（以下簡稱**）臨床試驗和提高臨床研發(fā)水平，保證同類**注冊上市時具有相似的安全有效性，指導非創(chuàng)新性**的臨床研發(fā)和評價，特制定本指導原則。

       本指導原則所述非創(chuàng)新性**是指已有同類**在中國境內(nèi)上市，其在質(zhì)量、安全性和有效性方面與已上市同類**具有可比性的**。本指導原則適用于采用免疫原性替代終點進行有效性評價的非創(chuàng)新性**。對涉及處方和生產(chǎn)工藝等變更的**，如需要通過臨床可比性研究進一步評價其變更可行性的，也可參考本指導原則。

       **臨床試驗應嚴格遵守《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國**管理法》，執(zhí)行《藥品注冊管理辦法》的相關(guān)規(guī)定，按照《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）、《**臨床試驗質(zhì)量管理指導原則》、《**臨床試驗技術(shù)指導原則》、《預防用**臨床試驗的不良事件分級標準指導原則》等相關(guān)要求進行。

       本指導原則僅代表當前的觀點和認識，隨著研究和認識的深入將不斷修訂和完善。

       二、臨床試驗前的考慮

       對于非創(chuàng)新性**，在研發(fā)立項時應充分評估已上市同類**臨床使用的有效性和安全性。

       通常應首先進行候選**（或稱試驗**）與已上市同類**（或稱對照**）在藥學和非臨床方面的比對研究，其比較數(shù)據(jù)結(jié)合臨床試驗結(jié)果用于評價兩種**的可比性。

       上市**關(guān)鍵質(zhì)量標準項目的可接受限度（如抗原含量/效價、病毒滴度、產(chǎn)品及工藝相關(guān)雜質(zhì)等），不僅須根據(jù)生產(chǎn)工藝能力、穩(wěn)定性研究等藥學研究數(shù)據(jù)確定，還需結(jié)合非臨床研究批次和結(jié)果、注冊臨床試驗批次的核定結(jié)果及臨床試驗安全有效性結(jié)果分析論證其合理性。因此，應在充分考慮生產(chǎn)規(guī)模的預期放大、生產(chǎn)工藝地址變更、生產(chǎn)參數(shù)調(diào)整及產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的變異度、產(chǎn)品貨架期降解等因素基礎(chǔ)上，選取在上述因素方面可代表上市生產(chǎn)的試驗**進入注冊臨床試驗。建議采用商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的**用于申請上市許可的關(guān)鍵性注冊臨床試驗（含加強免疫）。

       三、臨床試驗設(shè)計的一般考慮

       對于非創(chuàng)新性**，臨床試驗的主要目的是評價該**與對照**在安全有效性方面的可比性。臨床可比性研究方案的設(shè)計在符合倫理和科學要求的同時，還要考慮近期疾病流行病學特征（傳播途徑、發(fā)病率等）、已上市同類**的應用對所預防疾病流行病學特征的影響，**應用的覆蓋率以及人群免疫水平等。

       當不同人群的免疫程序、免疫原性特征、評價標準等存在差異時，應單獨設(shè)計臨床試驗，分別評價安全有效性。

       （一）隨機對照臨床試驗

       1. 對照**的選擇

       對照**是指已獲得批準在境內(nèi)上市，擬在臨床試驗中作為參比對照的**。選擇對照**須考慮其具有充分的安全有效性數(shù)據(jù)，并已在臨床廣泛應用。一般應選擇原研產(chǎn)品作為對照**。選擇非原研產(chǎn)品時應提供充分、合理的依據(jù)。

       原則上，試驗**研發(fā)過程的各階段應使用相同的對照**（包括藥學和非臨床研究），以保證研究結(jié)果分析的嚴謹性。對照**應符合國家相關(guān)法律法規(guī)要求，通常應具有中國的批簽發(fā)檢驗報告等必要的證明性文件，且抗原含量/效價數(shù)值確定。還需考慮試驗**與對照**在目標接種人群、免疫程序、接種途徑/方式等方面的一致性，綜合分析兩者在種子批（菌毒種、基因型和血清型）、細胞基質(zhì)、劑型、試驗前抗原/效價檢測結(jié)果等方面的差異對臨床數(shù)據(jù)的影響。

       鼓勵采用循證醫(yī)學的方法對擬選用對照**的臨床研究數(shù)據(jù)進行科學、客觀的分析并作為制定臨床試驗方案的依據(jù)。

       對涉及處方和生產(chǎn)工藝等變更的已上市**，如需開展臨床試驗,對照**應考慮選擇變更前的**，進行變更前后**的比較研究。

       2. 研究**的管理和質(zhì)量控制

       按法規(guī)要求提供的臨床試驗用樣品（即：研究**，包括試驗**和對照**）應編碼清晰、易于辨識，并具備法定的實驗室檢測機構(gòu)出具的復核檢驗報告或批簽發(fā)報告，**的名稱、批號、規(guī)格、制備或生產(chǎn)日期等應與報告一致。建立研究**合規(guī)性管理制度，涵蓋**的接收、保管、配制、回收、退還/銷毀、**冷鏈管理以及冷鏈中斷的**處置等各環(huán)節(jié)，詳細記錄并體現(xiàn)有效和可追溯的質(zhì)量控制措施。設(shè)盲試驗應全程維持盲態(tài)管理。

       建議對注冊臨床試驗現(xiàn)場所使用的試驗**和對照**同步進行抗原含量/效價的復測檢驗。試驗**和對照**的有效期應盡可能保持可比。試驗**的抗原含量/效價測定結(jié)果可以為制定其質(zhì)量標準中檢定項目的安全性上限和有效性下限提供參考以及積累技術(shù)數(shù)據(jù)。

       3. 免疫原性替代終點

       對于大多數(shù)免疫原性與臨床保護效力相關(guān)性明確的**，可采用免疫原性作為有效性評價替代終點，借助可靠的實驗室檢測方法并確定合理的臨床有效性判定標準進行可比性判斷。在缺少可靠的免疫原性替代終點時，通常應進行臨床保護效力試驗，無法提供保護效力試驗時應闡明理由，并提供支持注冊的其他證據(jù)。

       當免疫原性評價指標作為主要的有效性判定終點時，應合理選擇有代表性的受試人群，并盡可能與臨床應用的目標人群保持一致。有效樣本量應根據(jù)試驗目的和研究設(shè)計確定，同時應考慮免疫原性檢測方法的差異性和受試人群免疫反應的變異程度。

       免疫原性替代終點評價標準的制定應考慮受試人群的基線情況，如人口學特征、流行病學本底（易感和非易感人群）等。為準確評價**誘導的免疫應答水平，在試驗設(shè)計時應基于試驗**的特征，充分考慮**所針對病原在本地區(qū)人群中的感染狀況，原則上應選擇易感者作為研究對象，并作為主要評價人群；評估擬定臨床研究現(xiàn)場的易感者比例，以期獲得符合相關(guān)技術(shù)要求的可評價數(shù)據(jù)。

       免疫原性評價還應在全面分析對照**免疫應答動態(tài)規(guī)律的基礎(chǔ)上，選擇能較好反映該類**免疫原性特征的時點采集生物樣本，免疫程序和樣本采集時間應與對照**一致，全面反映試驗**免疫成功率和免疫持久性（或免疫記憶反應）。若有明確的長期保護性替代終點和應答水平，原則上應以此作為主要終點和判定標準。

       以體液免疫為主的**，其免疫原性替代終點通常采用接種后免疫應答率（包括抗體陽轉(zhuǎn)率等）和抗體幾何平均滴度（GMT）/幾何平均濃度（GMC）及其增長倍數(shù)。鑒于免疫學理論及檢測方法的進展迅速，鼓勵同時開展細胞免疫學指標的探索，更全面地反映**誘導的免疫應答反應。

       4. 安全性

       臨床試驗方案中，應參照國家局發(fā)布的相應指導原則制定統(tǒng)一的安全性評價標準與方法,主動監(jiān)測和隨訪**的安全性。原則上安全性監(jiān)測應持續(xù)到最后一次**接種后至少6個月，必要時可在整個研究人群或研究亞組中進行長期隨訪。

       試驗方案中應事先確定**接種后的安全性監(jiān)測時間、隨訪點和期限。基于**的特點和類型確定監(jiān)測時間，接種滅活和重組**主動監(jiān)測期通常不少于7天，減毒活**不少于14天；主動和被動監(jiān)測結(jié)合收集30天（必要時更長時間隨訪點）的安全性數(shù)據(jù)。

       安全性觀察內(nèi)容應至少包含已上市同類**臨床試驗中的不良反應、臨床應用或文獻中報告的常見不良反應、預期偶見和非預期不良反應。安全性分析內(nèi)容一般包括總體不良事件、總體不良反應、局部/全身（接種部位/非接種部位）不良反應、其它不良事件（與**無關(guān)的不良事件）、單個癥狀（體征、疾病、臨床指標等）、嚴重不良事件等；部分**還需關(guān)注特定的不良事件、非預期的嚴重不良反應（SUSAR）等。分析指標一般包括發(fā)生頻率和嚴重程度。必要時還應按照發(fā)生時間、接種劑次、亞組人群（如特定年齡段）進行單獨分析。

       可參考國內(nèi)外同類**安全性相關(guān)研究數(shù)據(jù)、文獻或報告，密切監(jiān)測和報告研究**發(fā)生的SUSAR和潛在的安全性風險；如已有重大安全性風險警示或報告，應制定風險控制計劃和采取必要措施，以保護受試者安全。應按照相關(guān)要求定期匯總和分析臨床試驗中安全性監(jiān)測資料。

       （二）批（次）間一致性臨床研究

       批（次）間一致性臨床研究，即采用商業(yè)化規(guī)模產(chǎn)品，通過人體接種后的免疫原性指標來評價試驗**連續(xù)批次的質(zhì)量穩(wěn)定及工藝可重復性，保證注冊上市的**質(zhì)量可控。

       通常情況下，應首先使用足夠批次的商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的試驗**，針對批次間生產(chǎn)工藝的一致性和質(zhì)量穩(wěn)定性，與臨床試驗用批次**進行充分的藥學比對研究。

       對于生產(chǎn)工藝變異度高、或擬上市生產(chǎn)產(chǎn)品與臨床樣品存在一定程度質(zhì)量差異的試驗**，還應對試驗**進行多批次間一致性的臨床比較研究。批間一致性臨床研究應包括至少連續(xù)三批商業(yè)化規(guī)模**，以證明商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的**與臨床試驗用批次**或上市對照**的臨床可比性，并證明各批次**均能夠誘導產(chǎn)生相同的免疫應答。

       臨床一致性比較批次研究數(shù)據(jù)將為質(zhì)量標準中關(guān)鍵檢定項目的限度（如抗原含量/效價、病毒滴度上下限的范圍等）的有效性下限和安全性上限提供支持，保證質(zhì)量標準科學、合理，從而進一步保證上市**安全有效，質(zhì)量可控。

       免疫原性評價的指標和標準參照前述的隨機對照臨床試驗。

       （三）生物樣本檢測的基本要求

       為保證臨床試驗中免疫原性實驗室檢測結(jié)果源數(shù)據(jù)的準確性、可重復性、可核實性和不同實驗室間的可比性，生物樣本檢測分析的全過程應遵循臨床實驗室質(zhì)量管理規(guī)范的相關(guān)要求。臨床試驗生物樣本檢測應采用經(jīng)過方法學驗證的分析技術(shù)和方法，保證有足夠的能力可檢出試驗**與對照**之間可能存在的差異。

       所有實驗室指標（如血清學、細胞學、病原學等）檢測應按照臨床試驗方案確定的方法和要求在通過國家實驗室認可或具備實驗室資質(zhì)認定的檢測機構(gòu)進行。應提供所有實驗室檢測方法和分析技術(shù)的選擇依據(jù)并進行方法學驗證，嚴格執(zhí)行實驗室檢測標準操作規(guī)程（SOP）和質(zhì)量控制規(guī)程。具體要求可參考國家局發(fā)布的《藥物臨床試驗生物樣本分析實驗室管理指南（試行）》和國內(nèi)外相關(guān)指導原則。

       四、臨床試驗設(shè)計的統(tǒng)計學考慮

       **注冊申請的關(guān)鍵性臨床試驗應采用隨機、對照、盲法的試驗設(shè)計。統(tǒng)計學假設(shè)檢驗類型和檢驗假設(shè)應在臨床試驗方案和統(tǒng)計分析計劃中事先明確；原則上，不良事件的歸因、臨床終點事件（如致病病例等）的判定、免疫原性檢測、統(tǒng)計分析計劃的制訂均應在盲態(tài)下開展，統(tǒng)計分析應基于統(tǒng)計分析計劃進行。

       **臨床可比性研究通常采用非劣效性的試驗設(shè)計，**的臨床批（次）間一致性評價則采用等效性檢驗。等效/非劣效性檢驗一般采用置信區(qū)間法，計算率差（絕對風險差異，RD）、率比（相對風險比，RR）或組間GMT（或GMC）比值的雙側(cè)95%置信區(qū)間。

       （一）免疫原性比較研究設(shè)計

       非劣效/等效界值的確定是試驗設(shè)計的關(guān)鍵參數(shù)之一。應根據(jù)對照**的既往循證醫(yī)學證據(jù)由申辦方、主要研究者和統(tǒng)計師共同商定，確定的界值應不超過臨床上能接受的最大差別范圍且相對保守。

       如果采用抗體陽轉(zhuǎn)率作為主要評價指標，可綜合分析對照**既往臨床研究結(jié)果對抗體陽轉(zhuǎn)率進行保守估計，一般取其雙側(cè)95%置信區(qū)間下限的1/20至1/10作為率差的等效/非劣效界值。若采用率比法，抗體陽轉(zhuǎn)率率比（試驗**/對照**）的雙側(cè)95%置信區(qū)間（等效區(qū)間）應包含在（0.8,1.25）內(nèi)；抗體陽轉(zhuǎn)率率比（試驗**/對照**）的單側(cè)97.5%置信區(qū)間（非劣效區(qū)間）下限應不低于0.8。

       如果采用GMT（或GMC）作為主要評價指標，一般試驗**/對照**GMT或GMC比值的雙側(cè)95%置信區(qū)間下限（等效區(qū)間）應包含在（0.67,1.5）內(nèi)；試驗**/對照**GMT或GMC比值的單側(cè)97.5%置信區(qū)間下限（非劣效區(qū)間）應不低于0.67。

       若試驗中涉及多個主要研究終點（如多價**的臨床試驗等），試驗設(shè)計時應根據(jù)檢驗假設(shè)考慮是否對統(tǒng)計學Ⅰ類錯誤進行調(diào)整。對于多價**，等效/非劣效界值可在遵循保守原則的基礎(chǔ)上適度放寬，可采用（0.5，2）。

       （二）批間一致性臨床研究設(shè)計

       **批（次）間一致性臨床研究通常應對各批次試驗**的免疫原性兩兩比較，其結(jié)果應達到等效標準，即批次間的差別在臨床可以接受的范圍（等效界值）內(nèi)。一般要求各批間GMT或GMC比值的95%置信區(qū)間落在（1/Δ，Δ）等效界值范圍內(nèi)（Δ主要為GMT的實驗室允許的最大檢測誤差）。依據(jù)**特點各批間GMT或GMC比值的95%置信區(qū)間通常選擇（0.67，1.5）或（0.5，2）作為等效界值；應提供選擇等效界值的依據(jù)。批次間一致性試驗的樣本量估算時應注意Ⅱ類錯誤膨脹所致檢驗功效的降低。

       （三）樣本量

       樣本量的估算應符合統(tǒng)計學和技術(shù)評價相關(guān)要求。樣本量的確定與設(shè)計類型、主要評價指標、等效/非劣效界值、檢驗方法、Ⅰ類和Ⅱ類錯誤有關(guān)。具體計算方法和過程中涉及統(tǒng)計量的估計值及依據(jù)應在臨床試驗方案中詳細列出。**臨床可比性研究一般應結(jié)合對照**的抗體陽轉(zhuǎn)率和/或抗體水平及置信區(qū)間進行估計。需要注意的是，多價**臨床試驗中當研究目的為**各價抗體均須滿足非劣效性要求時，樣本量的估算應注意對Ⅱ類錯誤的調(diào)整，以保證試驗有足夠的把握度。

       樣本量的估算還應兼顧考慮安全性，其中試驗**組的樣本量一般應不少于500例。若有同類**安全性信號提示存在特定的安全性風險時樣本量估算應盡量保守。

       （四）統(tǒng)計分析人群和缺失值

       統(tǒng)計分析人群應在試驗方案中明確定義。在等效性或非劣效性試驗統(tǒng)計分析時，可以用符合方案集和全分析集作為分析人群，兩個分析集所得出的結(jié)論通常應一致，否則應分析并合理解釋導致不一致的原因。

       對于以免疫原性作為評價指標的等效/非劣效試驗，一般應基于易感人群的全分析集和符合方案集的統(tǒng)計分析結(jié)果進行綜合評價。

       必要的亞組分析（如年齡層、易感和非易感人群的亞組分析等）應在試驗方案中事先列出。注冊臨床試驗中只有主要終點的統(tǒng)計學檢驗成立時亞組分析結(jié)果才可以作為支持性結(jié)論，否則應該在設(shè)計時考慮對I類錯誤的控制。

       免疫原性數(shù)據(jù)中缺失值的填補應遵循保守的原則，低于檢測限未檢出的數(shù)值的填補方法應在方案中注明。免疫原性低于/高于檢測限的數(shù)據(jù)和**免疫前后抗體倒置等的處理原則上應保守并在試驗方案中事先明確。

       五、數(shù)據(jù)管理和質(zhì)量保證

       臨床試驗的數(shù)據(jù)質(zhì)量是評價臨床研究結(jié)果的基礎(chǔ)。數(shù)據(jù)管理過程包括數(shù)據(jù)接收、錄入、清理、編碼、一致性核查、數(shù)據(jù)鎖定和轉(zhuǎn)換等環(huán)節(jié)，所有涉及數(shù)據(jù)管理的各步驟均需記錄在案，以保證臨床試驗源數(shù)據(jù)的可核實性。數(shù)據(jù)管理應建立和實施質(zhì)量保障與評估的措施，明確責任和權(quán)限，制定SOP，完善內(nèi)部質(zhì)量審核和稽查機制，保證質(zhì)量。

       臨床試驗數(shù)據(jù)的收集和管理可采用多種形式，但須提供相關(guān)資料體現(xiàn)整個臨床試驗過程有良好的質(zhì)量控制，如編盲、盲底保存、隨機分配、緊急解盲、數(shù)據(jù)核查、數(shù)據(jù)鎖定、盲態(tài)審核和揭盲的SOP和原始記錄等。從試驗數(shù)據(jù)的采集到數(shù)據(jù)庫的完成，均應符合GCP的相關(guān)規(guī)定，及國家局發(fā)布的《臨床試驗數(shù)據(jù)管理工作技術(shù)指南》和《臨床試驗的電子數(shù)據(jù)采集（EDC）技術(shù)指導原則》的相關(guān)要求。

       按現(xiàn)行注冊法規(guī)要求應提交所有的臨床試驗數(shù)據(jù)庫（即鎖定的原始和分析數(shù)據(jù)庫），并附數(shù)據(jù)庫結(jié)構(gòu)以及變量賦值說明。鼓勵**臨床試驗中采用電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)（EDC）以保證數(shù)據(jù)采集的及時、準確和完整性。

       六、臨床試驗結(jié)果評價

       **臨床試驗的方案設(shè)計、實施過程和統(tǒng)計分析均應科學可行并符合相關(guān)法律法規(guī)和管理要求。采用免疫原性替代終點進行**臨床可比性評價時，還須考慮：

       （一）免疫原性

       免疫原性檢測方法和結(jié)果的評價應與公認的標準一致，在進行試驗**和對照**免疫原性結(jié)果的比較分析和總結(jié)時，應提供包括免疫前、免疫后血清抗體陽轉(zhuǎn)率、GMT/GMC及其置信區(qū)間的數(shù)據(jù)，還須分析免疫后抗體增長倍數(shù)。推薦使用反向累積分布曲線（也稱逆向累積分布曲線；Reverse cumulative distribution curve，RCDC）的形式呈現(xiàn)完整的抗體滴度分布和比較情況，如接種前/后抗體滴度，試驗與對照兩組抗體滴度等。

       （二）安全性

       安全性也是**臨床試驗的重要評價終點之一。應全面分析試驗**在研究中獲得的安全性數(shù)據(jù)，評價**相關(guān)的預期不良事件（不良反應）的特征是否與對照**趨同，在不良反應發(fā)生率和嚴重程度方面應體現(xiàn)優(yōu)勢或與對照**相似；還應與上市同類**臨床研究歷史數(shù)據(jù)進行分析比較。

       七、名詞解釋

       1. 注冊臨床試驗：以**上市注冊為目的而進行的臨床試驗。

       2. 研究**：指**臨床研發(fā)中所使用的任何**，包括試驗**和對照**。

       3. 等效性試驗（Equivalence Trial）：是指主要目的為確認兩種或多種**預防效果的差別大小在臨床上并無重要意義的試驗。通常以真正的效果差異落在臨床上可接受的等效性界值上下限之間來表明等效性。

       4. 非劣效性試驗（Non-Inferiority Trial，NI）：是指主要目的為顯示**作用在臨床上不劣于對照**的試驗。

       5. 全分析集（Full Analysis Set，F(xiàn)AS）和易感者全分析集（mFAS）：FAS是指盡可能接近符合意向性治療原則的理想的受試者集。該數(shù)據(jù)集是從所有隨機化的受試者中以最少的和合理的方法剔除受試者后得到。mFAS是指由FAS集中所有易感者構(gòu)成的數(shù)據(jù)集。

       6. 符合方案數(shù)據(jù)集（PPS）和易感者符合方案數(shù)據(jù)集（mPPS）：PPS是指由所有隨機化入組且充分依從于試驗方案者構(gòu)成的數(shù)據(jù)集；mPPS是指由所有PPS集中易感者構(gòu)成的數(shù)據(jù)集。

       7. 源數(shù)據(jù)核查確認（Source Data Verification，SDV）：是指評價記錄在臨床試驗病例報告表中的數(shù)據(jù)與源數(shù)據(jù)一致性的行為，以確保所采集數(shù)據(jù)的完整性、準確性和可靠性，使得臨床試驗項目日后重現(xiàn)成為可能。