讓一部分患者先健康起來：藥源回顧2019

       即將過去的2019年制藥界發(fā)生了不少眼花繚亂的事情，今天我們就回顧一下這一年的進展與挫折。支付部門面臨巨大壓力，不得不對已有標準療法或人群巨大疾病新藥提出更高要求，而部分領域技術突破令有些傳統(tǒng)頑疾的治療成為可能。這兩個關鍵因素決定制藥業(yè)需要向機理高度清晰、最可能有高價值區(qū)分的疾病領域傾斜，患者人數(shù)成為次要因素。這與傳統(tǒng)親民的重磅藥物模式完全不同，現(xiàn)在的新藥更加精準化、個體化、奢侈化。一部分患者會獲取巨大收益先健康起來，但更多患者需要耐心等待。

       1. 大環(huán)境：限價壓力空前

       藥品價格增長速度多年超過通脹率，藥品可及性已經(jīng)成為現(xiàn)在一個主要社會問題。支付部門越來越將產(chǎn)品高價值作為先決條件，對于常見大眾病藥物態(tài)度更為苛刻、除非價值非常顯著否則用量太大這一條就令支付機構望而生畏。消費者自然怨聲載道，民測中制藥業(yè)聲譽在所有行業(yè)中墊底。政治家們則對藥廠口誅筆伐，病救人的行業(yè)被稱作殺人犯。年初特朗普總統(tǒng)威脅允許從海外進口廉價藥物，年底民主黨通過HR3法案、如果立法將大大降低新藥產(chǎn)出數(shù)量。藥價是個復雜問題,和所有復雜問題一樣每個人都有個簡單解決辦法。在此重壓之下, 藥廠一方面承諾每年漲價不超過10%、令一方面被迫重新布局主攻方向和開發(fā)相應新技術。

       2. 適應癥：讓一部分患者先健康起來

       中國改革開放之初百廢待興，國家提出讓一部分人先富起來的戰(zhàn)略方針，現(xiàn)在制藥業(yè)面臨類似選擇。支付部門倫理上不能選擇哪些疾病有優(yōu)先權，但要求新藥索價必須與價值掛鉤。這在事實上把優(yōu)先權給了機理清楚、病理單一、缺少與標準療法、對毒副作用較寬容的罕見病。常見大眾病藥物不僅技術上難以顯示突出價值，證明這個價值也需要大量、高風險投人，逐漸成為罕見投資領域。

       2.1. 慢性病

       按疾病負擔看西方主要市場的最主要致死因素是心血管、腫瘤、和老年退行疾病，其中只有腫瘤領域積累了足夠科學知識細分成多種在分子水平相對單一、可以各個擊破的疾病，因此成為現(xiàn)在制藥業(yè)投資強度最大、新技術發(fā)展最快的領域。這個我們后面詳細講一下。

       心血管疾病盡管沒有足夠的分子水平理解，但血壓、血糖、血脂與CVD關系相對清楚。間接降低心血管疾病風險雖然難度很大、但因藥物的廣譜性仍有不小吸引力。今年最重要進展要算PCSK9 RNAi藥物inclisiran顯示長期療效、安全性、和使用方便性，諾華因此斥資97億收購Medicines Company。另一個重要進展是SGLT2抑制劑繼續(xù)顯示廣譜活性如心衰、CKD療效等。諾和諾德的口服GLP激動劑索瑪魯肽上市、Amarin純魚油制劑Vascepa的擴展標簽也是重要事件但都是意料之中的事情。慢性病藥物開發(fā)難度也是令人生畏，多個曾被看好的藥物越做窗口越小、商業(yè)前景堪憂。如禮來類GLP/GCP受體雙激動劑雖然二期療效不錯但安全劑量窗口非常小、是否能威脅GLP難以預測，楊森制藥則將類似藥物HM12525A退還給合作伙伴韓美。頑疾HFpEF擊退若干藥物包括Entresto的挑戰(zhàn)，依然天下無敵。12月，傳統(tǒng)心血管、糖尿病藥物巨頭賽諾菲宣布退出這兩個領域的研發(fā)。

       中樞退行性疾病以AD、PD為主，其中AD投人最大、但損傷也最慘重。諾華/安進、百健/衛(wèi)材今年先后終止了BACE抑制劑CNP520、elenbecestat的開發(fā)，基因泰克/AC Immune則終止了粉狀蛋白抗體crenezumab的兩個三期臨床。雖然百健/衛(wèi)材在分析了Emerge、Engage之后準備遞交粉狀蛋白抗體aducanumab，但遭到業(yè)界一片質疑聲。中樞藥物在多年沒有進展后2019年發(fā)生了幾個重要事件。楊森制藥S-氯 胺 酮鼻腔噴霧制劑Spravato在重癥抑郁、Sage的別孕烯醇酮靜脈滴注制劑Zulresso在產(chǎn)后抑郁的上市都是重要里程碑。但這個領域更多的是挑戰(zhàn)和阻力，Sage的口服換代產(chǎn)品Sage-217在重癥抑郁三期臨床失敗，艾爾健的改良Spravato抗抑郁藥物則失敗三個三期臨床。

       其它慢性病藥物也面臨類似情況，安進/UCB的硬皮蛋白抗體romosozumab雖然批準上市、但適應癥不如原來預測的寬，安進后宣布退出CNS研發(fā)。輝瑞/禮來原來高度看好的止痛藥NGF抗體因為安全問題只有一個療效一般的劑量可能獲批、大大影響商業(yè)表現(xiàn)。NASH雖然熱火朝天但真正有商業(yè)潛力的目前看只有甲狀腺素受體激動劑。ICPT的FXR激動劑奧貝膽酸（Ocaliva）雖然成為第一個三期臨床成功的NASH藥物，但副作用限制了其商業(yè)前景。吉利德的ASK1抑制劑selonsertib則失敗兩個三期和幾個組合療法二期臨床試驗，退出NASH也不令人意外。

       2.2. 罕見病

       罕見病藥物因機理清楚、標準療法欠缺、毒副作用耐受程度較高、支付部門易接受等原因成為現(xiàn)在大小制藥企業(yè)趨之若鶩的領域?；虔煼?、RNA療法、PROTAC、CAR-T等如日中天的技術均指向這一大類疾病，今年最大進展是核酸藥物的主流化。多家基因療法被高調收購，一時間洛陽紙貴、可收購的基因療法公司明顯不夠用了。FDA批準了第二個RNAi藥物Givosiran、inclisiran則有望取代PCSK9抗體這一曾經(jīng)高度看好的藥物，幾乎所有RNAi生物技術企業(yè)也都與大藥廠建立了合作關系?；蚓庉嫯a(chǎn)品進入臨床，雖然大藥廠布局尚在早期、但福泰等企業(yè)已經(jīng)開始搶購。mRNA藥物也千呼萬喚始出來，終于公布了一些早期臨床數(shù)據(jù)、包括mRNA抗體。當然這些技術還在早期、必然會遇到一些bug，Zolgensma今年麻煩事不少。這些新技術也面臨傳統(tǒng)小分子藥物的威脅，今年FDA批準輝瑞小分子ATTR藥物tafamidis和GBT的小分子鐮刀細胞疾病藥物Oxbryta，羅氏 小分子藥物risdiplam在SMA也顯示與核酸藥物類似療效。

       腫瘤因為基礎研究投入很大所以現(xiàn)在被分割成大量罕見病。腫瘤領域今年最重要的進展是KRAS抑制劑的閃亮登場。KRAS是最常見的變異致癌基因、被制藥界懸賞已久，但成藥性差。今年終于有了突破，AMG510和MRTX849兩個針對G12C變異的藥物都報道不錯的早期臨床數(shù)據(jù)。另一個重要靶點是BTK，百濟神州上市了第一款中國企業(yè)獨立研發(fā)的BTK抑制劑贊步替尼。禮來、默沙東等巨頭則開始布局一代BTK抑制劑耐藥后市場，默沙東27億收購了可逆BTK領先的ArQule、禮來則買了Loxo。今年首款XPO-1抑制劑XPOVIOTM上市，雖然**不小但畢竟是個末線選擇。老牌重磅藥物如PD-1、PARP、CDK4/6雖然也在擴大適應癥或積累生存優(yōu)勢數(shù)據(jù)、但顛覆性進展有限，更多的是默默地數(shù)錢。

       PROTAC今年有兩個老靶點產(chǎn)品進入腫瘤臨床，主要是驗證這個技術平臺。CAR-T則回歸現(xiàn)實，除了幾個血液腫瘤抗原外進展有限。CAR-T也面臨ADC的威脅，與其說這個技術平臺具有顛覆性不如說CD19、BCMA是難得的耐擊打靶點。另外CAR-T的生產(chǎn)問題到現(xiàn)在也沒有徹底解決，臨床試驗患者退組率太高夸大應答率也受到質疑。HER2似乎是實體瘤中最接近CD19的腫瘤抗原，三共的DS8201以高載藥量、高局部**、高免疫激活力在嚴重耐藥人群產(chǎn)生近100%疾病穩(wěn)定率，被阿斯列康70億收購部分權益、又提前4個月被FDA批準。Fc改良的margetuximab、HER2雙抗Z25也在不同方面超過已有HER2藥物。

       其它罕見病主要進展包括囊腫性肺纖維化（CF）三藥組合Trikafta上市，令90%以上CF患者有了治療藥物。Reata的Nrf2激活劑Omaveloxolone在多個ROS相關罕見病顯示注冊水平療效，加深業(yè)界對成藥性的理解。新基的JAK2抑制劑fedratinib上市用于骨髓纖維化，演藝浪子回頭。罕見病的極限是單例患者，RNA藥物milasen專門為一位叫做Mila的小患者量身定做。這個模式雖然還不是主流，但針對清楚機理的精準醫(yī)學確實代表未來、廣譜抗癌藥在某些人眼中已經(jīng)是個自相矛盾的提法。

       3. 社會責任

       根據(jù)現(xiàn)在的技術水平新藥應該是所有奢侈品中最奢侈的產(chǎn)品、找到優(yōu)質新藥難度遠高于找到極品鉆石，但因藥品獨特功能、可及性是個必須解決的問題。愛馬仕定價高于99%人口承受能力無人質疑，但Keytruda不行。壟斷是價格保證，今年幾個并購受到FTC的嚴格審查。新基被迫拍賣銀屑病藥物Otezla，羅氏收購Spark被延遲10個月。藥品合法壟斷需要專利系統(tǒng)的支持，但專利過期后應該允許仿制藥的快速進入以緩解支付壓力。遺憾的是雖然抗體藥物已經(jīng)是藥品支付的大頭，但生物類似藥的監(jiān)管并未與時俱進、美國市場生物類似藥滲透率不盡人意。阿 片類止痛藥濫用雖然原因復雜但制藥業(yè)也難脫干系，普渡藥廠今年被罰120億破產(chǎn)、強生也被判罰金數(shù)億。默沙東為非洲地區(qū)幾乎免費開發(fā)的埃博拉**上市是個難得亮點。

       喬治?默克1950年在弗吉尼亞醫(yī)學院講演的那段名言“藥物不是為了利潤、而是為了患者”過去70年成為制藥工業(yè)的最高理想。但任何行業(yè)生存必須有足夠利潤，這段話更應該是一個藥廠獲取利潤方式而不是生存方式的指南。默克并沒有說利潤不重要，只是說獲取利潤的最佳路徑不是直接盯著利潤、而是首先要考慮能為患者帶來什么收益。在這個講演中他還提到藥品可及性問題，說我們在找到所有人都能負擔得起的最好藥物前不能停止努力。70年過去了，藥品價值和可及性問題仍然是決定制藥工業(yè)大事小情的核心驅動力。

       4. 小結

       現(xiàn)實與理想總會有一定差距，否則理想也就失去存在的價值。月有陰晴圓缺，但制藥業(yè)主流是積極的?，F(xiàn)在多數(shù)新藥顯示明確治療價值，很多改變疾病進程而不僅僅控制癥狀。新技術令以前根本無法想象的療效成為現(xiàn)實，如晚期肺癌患者長期生存、失明兒童看見彩虹、血友病患者告別出血。盡管可及性是個問題，但社會總體對醫(yī)藥創(chuàng)新是認同的。FDA經(jīng)常提前數(shù)月批準急需藥物，資本也在高強度支持高風險技術的開發(fā)。作為新藥研發(fā)一員我也可以作證科學家們在非常努力地尋找下一個Keytruda，只是生命過程復雜程度超過多數(shù)人的想象。FDA今年批準了45個新藥，雖然不如去年多但也遠超歷史平均水平。這說明患者、支付、藥價、資本、藥廠等多方關系相對和諧，新藥生態(tài)系統(tǒng)健康情況良好。當然制藥業(yè)也有諸多需要改進的地方，這正是2020年就要到來的原因。