創(chuàng)新藥I期臨床申請(qǐng)需研究藥理毒理學(xué)內(nèi)容

       創(chuàng)新藥，在確定候選藥物過(guò)程中，無(wú)論是預(yù)試驗(yàn)、還是正式試驗(yàn)，都需要藥理毒理數(shù)據(jù)的及時(shí)支撐，以供判斷如何進(jìn)行下一階段的開(kāi)發(fā)工作，亦或終止開(kāi)發(fā)。近年來(lái)，隨著我國(guó)新藥開(kāi)發(fā)的廣泛鋪開(kāi)，I期臨床申請(qǐng)所需要做的藥理毒理等安全性評(píng)價(jià)工作，不再神秘，已形成了系統(tǒng)的SOP。但畢竟隔行如隔山，合成/質(zhì)量/制劑等部門(mén)的小伙伴往往很難獲得藥理毒理數(shù)據(jù)的反饋，繼而很難系統(tǒng)的了解項(xiàng)目的整體進(jìn)展?；诖?，筆者特總結(jié)創(chuàng)新藥I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)所需要的主要藥理毒理信息，以供大家共同學(xué)習(xí)。

       1. I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)的技術(shù)要求

       研究者手冊(cè)

       研究者手冊(cè)，是有關(guān)試驗(yàn)藥物在進(jìn)行人體研究時(shí)已有的藥學(xué)、非臨床與臨床研究（如有）資料總結(jié)，旨在為臨床研究者提供所研究藥物的信息，以保證受試者安全。

       PS：還是得強(qiáng)調(diào)下，新藥開(kāi)發(fā)的藥學(xué)資料非常重要，這是項(xiàng)目開(kāi)發(fā)的根基，如果藥學(xué)出現(xiàn)問(wèn)題，產(chǎn)品質(zhì)量問(wèn)題就很難說(shuō)清，繼而接下來(lái)所做的GLP相關(guān)工作就很難進(jìn)一步得到佐證。

       非臨床研究結(jié)果

       藥理，應(yīng)包括已完成的用于提示藥效的非臨床試驗(yàn)結(jié)果。

       毒理，須分項(xiàng)列出安全藥理學(xué)試驗(yàn)、單次給藥**試驗(yàn)、重復(fù)給藥**試驗(yàn)、遺傳**試驗(yàn)、生殖**試驗(yàn)、致癌試驗(yàn)以及其他**試驗(yàn)；如果有些研究還沒(méi)有進(jìn)行或不需要進(jìn)行，需要說(shuō)明理由和依據(jù)。

       非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究：須介紹藥物的ADME；如果有些研究還沒(méi)有進(jìn)行或不需要進(jìn)行，需要說(shuō)明理由和依據(jù)。

       PS：藥效為主要藥效學(xué)研究。毒理，須注意試驗(yàn)動(dòng)物對(duì)候選藥物的敏感性，合理的應(yīng)用嚙齒類(lèi)和非嚙齒類(lèi)動(dòng)物，如出現(xiàn)計(jì)劃之外的動(dòng)物死亡，須詳細(xì)記錄整理死亡原因，以合理判斷是否繼續(xù)項(xiàng)目的開(kāi)發(fā)；同時(shí)，根據(jù)當(dāng)前的審評(píng)要求，Ames試驗(yàn)可以提前預(yù)試。而ADME，不論預(yù)試驗(yàn)還是正式試驗(yàn)，除特殊品種外，大家關(guān)注度最高的為代謝。

       已有臨床研究或使用資料（如有）

       該部分內(nèi)容，應(yīng)包括國(guó)內(nèi)或國(guó)外現(xiàn)有的所有臨床試驗(yàn)信息及文獻(xiàn)資料。如“人體藥物代謝動(dòng)力學(xué)”、“有效性”、“安全性”、“上市情況”；若尚未有新藥使用信息，應(yīng)基于對(duì)已有的非臨床和臨床研究結(jié)果的總結(jié)，提供申請(qǐng)人認(rèn)為相關(guān)的信息：可能包括特殊人群、安全性信息、警告及注意事項(xiàng)、風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃、藥物相互作用、藥物過(guò)量等。

       PS：當(dāng)前國(guó)內(nèi)開(kāi)發(fā)的新藥，大部分都是me-too，國(guó)內(nèi)外現(xiàn)有臨床信息及文獻(xiàn)相對(duì)較多，故須對(duì)已有上市藥物的臨床結(jié)果進(jìn)行歸納總結(jié)，在佐證自身產(chǎn)品的同時(shí)，也可以進(jìn)一步體現(xiàn)自身品種的優(yōu)勢(shì)。

       2. 臨床試驗(yàn)方案

       臨床試驗(yàn)方案

       應(yīng)涵蓋“研究背景（如適應(yīng)癥、有效/安全資料）”、“試驗(yàn)?zāi)康?rdquo;、“預(yù)計(jì)參加的受試者數(shù)量”、“入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)描述”、“給藥計(jì)劃描述（時(shí)間、劑量等內(nèi)容）”、“檢測(cè)指標(biāo)（如受試者生命體征和必要的血液生化監(jiān)測(cè)）”、“中止研究的**判定原則和試驗(yàn)暫停標(biāo)準(zhǔn)”。

       PS：該部分內(nèi)容需要和臨床試驗(yàn)部門(mén)的同事溝通討論...在藥品開(kāi)發(fā)過(guò)程中，立項(xiàng)之初所針對(duì)的適應(yīng)癥，隨著項(xiàng)目的進(jìn)行，以及對(duì)同類(lèi)品種的臨床統(tǒng)計(jì)，適應(yīng)癥是很可能被調(diào)整的！與臨床的伙伴共同討論，更利于產(chǎn)品今后的走向。單次給藥、連續(xù)給藥、單次藥動(dòng)學(xué)為試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的主要三部分內(nèi)容。而劑量組的設(shè)置，爬坡爬到多高，會(huì)是大家討論的重點(diǎn)內(nèi)容之一。

       3. 藥理毒理信息

       藥理毒理信息應(yīng)包括非臨床研究綜述、藥理作用總結(jié)報(bào)告、毒理研究總結(jié)報(bào)告、藥代動(dòng)力學(xué)總結(jié)報(bào)告以及各項(xiàng)研究報(bào)告。申請(qǐng)人應(yīng)該提交所有已完成的非臨床試驗(yàn)，包括對(duì)藥物的探索性非臨床藥理與毒理研究，以使審評(píng)部門(mén)可以做出此階段整體評(píng)價(jià)。

       非臨床研究綜述

       非臨床研究綜述應(yīng)提供已完成的非臨床研究的概要信息，各項(xiàng)試驗(yàn)可依次列出。

       1. 概述非臨床試驗(yàn)研究的試驗(yàn)策略，試驗(yàn)實(shí)施日期。

       2. 非臨床研究設(shè)計(jì)的依從性信息及偏離設(shè)計(jì)的情況。

       3. 受試物與藥學(xué)研究和臨床試驗(yàn)樣品的質(zhì)量可比性分析結(jié)果。

       4. 列表說(shuō)明非臨床試驗(yàn)的總體研究項(xiàng)目與編號(hào)、研究機(jī)構(gòu)、研究地點(diǎn)，非臨床研究綜述應(yīng)有簽字和日期。

       5. 系統(tǒng)呈現(xiàn)動(dòng)物毒理研究及毒代動(dòng)力學(xué)結(jié)果，應(yīng)特別關(guān)注可能危害人體安全的信息。

       6. 非臨床研究結(jié)果對(duì)臨床試驗(yàn)具有支持性的依據(jù)。

       7. 遵循藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）的聲明。對(duì)于未完全遵循上述法規(guī)的情況，應(yīng)說(shuō)明原因，并提供可能對(duì)試驗(yàn)結(jié)果造成影響的解釋。

       藥理學(xué)研究的總結(jié)

       概述體內(nèi)外藥理作用及其作用機(jī)制，以及次要藥效學(xué)信息。新藥的藥效學(xué)研究應(yīng)采用公認(rèn)的體內(nèi)外試驗(yàn)系統(tǒng)和指標(biāo)來(lái)開(kāi)展，盡量采用更新的體內(nèi)模型來(lái)開(kāi)展作用機(jī)理相關(guān)的有效性研究，并提供藥效與暴露關(guān)系的研究信息。藥效學(xué)研究應(yīng)提示新藥與臨床疾病治療的相關(guān)性和有效性潛能。有效性信息通常不會(huì)成為延遲進(jìn)行臨床試驗(yàn)的主要原因。但應(yīng)在I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)時(shí)提交。

       PS：最主要研究?jī)?nèi)容即為主要藥效學(xué)信息！主要藥效學(xué)研究的任務(wù)是評(píng)價(jià)新藥用于臨床預(yù)防、診斷、治療作用相關(guān)的主要藥理作用。其研究過(guò)程涉及方法、指標(biāo)、給藥方法、對(duì)照等總的指導(dǎo)原則及要求，但在具體新藥評(píng)價(jià)中反映出的主要藥效學(xué)研究問(wèn)題不少，包括動(dòng)物、模型、指標(biāo)、劑量、設(shè)計(jì)、統(tǒng)計(jì)和其他問(wèn)題。

       毒理學(xué)研究的總結(jié)

       需要闡述**反應(yīng)的程度、嚴(yán)重性和持續(xù)時(shí)間、劑量相關(guān)性、可逆性、種屬及性別差異。特別關(guān)注重復(fù)給藥**反應(yīng)信息、動(dòng)物死亡、病理學(xué)檢查、局部耐受性、其他需特別說(shuō)明問(wèn)題。毒理研究結(jié)果評(píng)價(jià)應(yīng)關(guān)注**反應(yīng)相關(guān)性的邏輯評(píng)價(jià)，并說(shuō)明外推人體的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)。評(píng)價(jià)因素包括動(dòng)物種屬、動(dòng)物數(shù)量、給藥劑量、給藥周期、暴露量及其與人體最大暴露量的相關(guān)性，**試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)明確說(shuō)明NOAEL、MTD 和/或 STD10、HNSTD劑量及其暴露量信息。

       PS：NOAEL、MTD、LD50等數(shù)值，通常在確定候選化合物階段，即通過(guò)預(yù)實(shí)驗(yàn)來(lái)初步了解，以確認(rèn)待開(kāi)發(fā)候選藥物的安全性問(wèn)題。新藥毒理學(xué)試驗(yàn)（包括急毒、長(zhǎng)毒、局部毒等）需在符合GLP規(guī)范的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)進(jìn)行，同時(shí)遵循“具體問(wèn)題具體分析”的原則。根據(jù)藥物特性和人體研究分期，可能需要特殊研究信息，如大分子藥物需增加免疫原性和免疫**的深入研究。

       藥代動(dòng)力學(xué)的總結(jié)

       應(yīng)闡述分析方法的可行性、藥代動(dòng)力學(xué)/毒代動(dòng)力學(xué)參數(shù)、吸收與組織分布、代謝、排泄，以及藥效和**問(wèn)題引起的生理變化，如疾病狀態(tài)的影響、抗體生成、交叉反應(yīng)性等。如已有人體研究還應(yīng)比較非臨床研究中動(dòng)物和人體的代謝和暴露量，闡述非臨床研究結(jié)果對(duì)人體潛在不良反應(yīng)的預(yù)測(cè)作用。

       PS：分析方法的可行性，當(dāng)前使用頻率較多的為“色譜-質(zhì)譜聯(lián)用”及“高效毛細(xì)管電泳”；藥動(dòng)學(xué)涉及的參數(shù)主要有F、BRPP、t1/2、Vd、AUC、CL、Cmax、Tmax等。

       各項(xiàng)研究報(bào)告

       應(yīng)提供已經(jīng)獲得的藥理作用、毒理研究和藥代動(dòng)力學(xué)的各項(xiàng)研究報(bào)告。

       其他總結(jié)報(bào)告

       對(duì)全部試驗(yàn)結(jié)果的全面總結(jié)性報(bào)告，應(yīng)準(zhǔn)確并與試驗(yàn)結(jié)果保持一致，應(yīng)完整反映試驗(yàn)情況和數(shù)據(jù)結(jié)果，并能基于此做出全面的技術(shù)評(píng)價(jià)。如果I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)遞交時(shí)未獲得各研究的最終毒理學(xué)報(bào)告，那么可遞交稽核過(guò)的報(bào)告草案以及基于報(bào)告草案形成的總結(jié)報(bào)告。應(yīng)在首次遞交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)后120天內(nèi)提交各毒理研究最終報(bào)告。最終報(bào)告中應(yīng)包括所有更改的說(shuō)明以及必要的分析，說(shuō)明是否會(huì)影響原有的安全性評(píng)價(jià)。

       4. 小結(jié)

       創(chuàng)新藥I期臨床申請(qǐng)所需的藥理毒理學(xué)內(nèi)容，最為關(guān)鍵的，是安全性！在安全性的前提下，來(lái)體現(xiàn)真正的有效性！而安全、有效的大前提，又是供試品的質(zhì)量可控！

       正式進(jìn)入品種開(kāi)發(fā)之前，需要提前走一些預(yù)試驗(yàn)，以了解初步的藥理毒理背景；而預(yù)試驗(yàn)的選擇、以及重要參數(shù)的獲得，是基于開(kāi)發(fā)者對(duì)產(chǎn)品背景信息的理解深度！

       品種在開(kāi)發(fā)的全過(guò)程，需要各學(xué)科部門(mén)的充分配合，在進(jìn)入到每個(gè)節(jié)點(diǎn)之前要充分的召開(kāi)會(huì)議，從各個(gè)學(xué)科的角度來(lái)獲得接下來(lái)開(kāi)發(fā)的建議，以防止因溝通不及時(shí)而導(dǎo)致的各種矛盾，甚至是項(xiàng)目的死亡！

       參考文獻(xiàn)

       1.化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（20150205）

       2.化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究技術(shù)指導(dǎo)原則（20070823）

       3.化藥藥品研究資料及圖譜真實(shí)性問(wèn)題判定標(biāo)準(zhǔn)（20100510）

       4.藥物單次給藥**研究技術(shù)指導(dǎo)原則（20140513）

       5.藥物重復(fù)給藥**研究技術(shù)指導(dǎo)原則（20140513）

       6.非臨床安全性評(píng)價(jià)供試品檢測(cè)要求的Q&A（20140513）

       7.藥物非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（20140513）

       8.新藥用輔料非臨床安全性評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則（20120515）

       9.藥物非臨床依賴(lài)性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（20071121）

       10.生物制品穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）（20150415）

       11.生物制品生產(chǎn)工藝過(guò)程變更管理技術(shù)指導(dǎo)原則（20080904）

       12.生物制品質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)一般原則（20080904）

       13.治療用生物制品非臨床安全性技術(shù)審評(píng)一般原則（20100506）

       14.藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)管理指導(dǎo)原則（試行）（20111207）

       15.ICH Q3A（R2）-Impurities in new drug substances.

       16.ICH Q3B（R2）- Impurities in new drug Products.

       17.ICH E6（R1）-Guideline for good clinical practice.

       18.ICH E6（R2）-Integrated addendum to ICH E6（R1）

       19.ICH M3（R2）-Guidance on nonclinical safety studies for the conduct of human clinical trails and marketing authorization for pharmaceuticals.

       20.ICH M4- The Common Technical Document.

       21.ICH M7（R1）-Assessment and control of DNA reactive（mutagenic）impurities in pharmaceuticals to limit potential carcinogenic risk.

       22.ICH S6-Preclinical safety evaluation of biotechnology derived pharmaceuticals.

       23.ICH S9 -Nonclinacal evaluation for anticancer pharmaceuticals.

       24.Content and format of INDs for phase I studies of drugs,including well-characterized, therapeutic, biotechnology-derived products.

       25.Guidance for Industry Q&A on Content and format of INDs for phase I studies of drugs, including well-characterized, therapeutic, biotechnology-derived products.