DS-8201：HER2最佳用法？

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作者：路人丙來源：美中藥源

2019-12-12

今天AZN和三共在SABCS年會上公布了其HER2 ADC藥物trastuzumab deruxtecan (DS-8201)的一個叫做Destiny-Breast01的二期臨床結(jié)果。這個單臂試驗招募184位對已有HER藥物、包括羅氏ADC藥物Kadcyla耐藥的HER2陽性乳腺癌患者，結(jié)果8201在這些平均失敗6種療法的患者產(chǎn)生61%應(yīng)答率、其中11位患者為完全應(yīng)答。中值應(yīng)答時間為14.8個月，PFS為16.4個月。這個數(shù)據(jù)與一期臨床的60%應(yīng)答率基本一致，是歷史數(shù)據(jù)的2-3倍。雖然有14%患者發(fā)生肺損傷但專家估計即使有這個黑框警告也不大會影響這個產(chǎn)品的使用。這個產(chǎn)品峰值銷售預(yù)計可達45億美元。

HER2是最早的實體瘤靶點之一，赫賽汀則是最早的抗體藥物之一、也是最成功的實體瘤藥物之一。赫賽汀之后陸續(xù)上市了HER2/HER3二聚抑制劑Perjeta、ADC藥物Kadcyla、最近又有Fc改良的margetuximab，或者顯示優(yōu)于赫賽汀或者顯示赫賽汀耐藥后的療效。HER2雙特異抗體ZW25則在乳腺癌以外多種HER2陽性實體瘤顯示不凡早期療效。顯然使用HER2的最佳辦法仍在探索中，使用哪種殺傷武器、如何選擇性進入HER2細胞仍然有優(yōu)化空間。這些后續(xù)藥物也將令HER2這個老靶點繼續(xù)改善患者生存，繼續(xù)令廠家獲取大量利潤。

這個8201目前看有望成為HER2新星，不僅在末線療效很好、這個產(chǎn)品還將與其它HER2產(chǎn)品爭奪早期人群和MBC以外人群。8201為何如此有效可能需要更多的研究才能搞清楚，現(xiàn)在的主流解釋是因為ADC攜帶的細胞毒藥物密度較高（7-8個），另外因為是可水解鏈接所以可與抗體分離、進入相鄰腫瘤細胞更容易。但是臨床前研究顯示這個藥物在細胞中**非常一般、在某些裸鼠腫瘤模型也基本無效，這與其ADC直接殺傷機理有些相悖。但是在免疫功能正常的小鼠模型中8201療效優(yōu)異，不僅清除表達人HER2的小鼠腫瘤細胞、而且產(chǎn)生免疫記憶可以停藥后阻止新移植的腫瘤。這個免疫記憶不僅可以識別HER2、就連不表達HER的同樣腫瘤也無法生長，可以說8201激活過的免疫系統(tǒng)已經(jīng)殺紅眼了。

HER2抗體的IO作用早有人提出，但如何切入并無良策。連PD-1、CTLA4抗體這類主流IO藥物對乳腺癌效果都不很好，HER2抗體IO能貢獻多少難以估計。雖然Kadcyla也是ADC、但細胞毒部分與8201不是一個機理，這個殺傷機理可能免疫原性更強、8201本身細胞**較低也可能減少了對免疫細胞的誤傷。最近幾年制藥工業(yè)上窮碧落下黃泉地尋找新型免疫療法但目前兩手空空，這個本來以為完全依賴直接殺傷的ADC藥物卻可能是個高效IO療法。雖然這個結(jié)局估計沒人會介意，但也反映了新藥發(fā)現(xiàn)準(zhǔn)確判斷有多難。

根據(jù)早期數(shù)據(jù)判斷新機理藥物的成功如同審訊一個語無倫次喝醉的罪犯，你很難判斷哪句話是真的、哪句話是胡說。這并不是說誰在造假、而是早期數(shù)據(jù)本身高度復(fù)雜。腫瘤可以抵御很多貌似致命的侵犯、而真正致死的武器看起來卻并不一定很嚇人，如PD-1抗體在臨床前很多模型的療效非常一般。HER2這個巨大金礦開始時并不太引人注目，據(jù)說當(dāng)年基因泰克連開發(fā)赫賽汀都猶豫了很久。所以AZN今年初以13.5億首付、總值69億美元獲得8201的日本以外全球權(quán)益還是顯示了相當(dāng)?shù)钠橇?。雖然一期臨床效果不錯，但畢竟這是個有多個大小分子藥物的老靶點、畢竟已經(jīng)有一個HER2 ADC上市。而且臨床前數(shù)據(jù)也不是非常耀眼，一期臨床結(jié)果也不總能重復(fù)。當(dāng)然也可能AZN新任研發(fā)老大Baselga確實眼光獨到，在馬群中多看了這匹千里馬一眼。

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