阿斯利康、羅氏、強生等重磅藥物最新進展出爐

       2019年第61屆美國血液學(xué)會年會（ASH2019）于今年12月7日-10日在美國佛羅里達州奧蘭多召開。ASH年會是全球血液學(xué)領(lǐng)域規(guī)模最大最全面的涵蓋惡性與非惡性血液病學(xué)的國際科學(xué)交流盛會，每年都會吸引來自全球100多個國家2.5萬余名血液學(xué)家和其他相關(guān)醫(yī)療保健專業(yè)人士參會。此次會議上，有多家藥企公布了各自抗癌藥的最新進展。

       1、阿斯利康BTK抑制劑Calquence

       此次會議上，阿斯利康公布了BTK抑制劑Calquence III期臨床研究ELEVATE TN的全部結(jié)果。該研究在既往未接受治療（初治）慢性淋巴細胞白血?。–LL）患者中開展，評估了Calquence單藥療法、Calquence+obinutuzumab組合療法、苯丁酸**+obinutuzumab組合療法（一種標準的化學(xué)-免疫療法）的療效和安全性。

       結(jié)果顯示，中位隨訪28.3個月：（1）與苯丁酸**+obinutuzumab組合療法相比，Calquence+obinutuzumab組合療法將疾病進展或死亡風(fēng)險降低90%（HR=0.10[95%CI:0.06-0.17]，p＜0.0001）、無進展生存期（PFS）顯著延長（中位PFS：未達到 vs 22.6個月）、24個月疾病無進展或死亡生存率大幅提高（93% vs 47%）。（2）與苯丁酸**+obinutuzumab組合療法相比，Calquence單藥療法將疾病進展或死亡風(fēng)險顯著降低80%（HR=0.20[95%CI:0.13-0.30]，p＜0.0001）、PFS顯著延長（中位PFS：未達到 vs 22.6個月）、24個月PFS率大幅提高（87% vs 47%）。（3）探索性分析顯示，Calquence組合療法和單藥療法在大多數(shù)具有高危疾病特征的預(yù)先指定亞組患者中具有一致的PFS改善，包括未突變的免疫球蛋白重鏈可變基因（IGHV）、del(11q)和復(fù)雜核型。（4）該研究中觀察到的Calquence安全性和耐受性與該藥已知的概況一致。

       2、羅氏2款雙特異性抗體

       此次會議上，羅氏公布了2款新型CD20-CD3 T細胞結(jié)合雙特異性抗體mosunetuzumab和CD20-TCB治療復(fù)發(fā)或難治性非霍奇金淋巴瘤（R/R NHL）患者的新數(shù)據(jù)。這2款藥物在結(jié)構(gòu)上是不同的，可同時結(jié)合T細胞上的CD3和B細胞上的CD20，這種雙重靶向可激活并重新定向患者體內(nèi)的T細胞，通過釋放**蛋白進入B細胞來以殺死目標B細胞。

       GO29781是一項劑量遞增研究，評估了mosunetuzumab治療R/R NHL患者，入組患者包括接受CAR-T細胞療法后病情復(fù)發(fā)或?qū)AR-T細胞療法有抵抗力患者，這類患者的治療選擇非常有限。結(jié)果顯示，mosunetuzumab具有令人鼓舞的療效：（1）客觀緩解率（ORR）方面，惰性NHL為62.7%（n=42/67）、侵襲性NHL為37.1%（n=46/124）。（2）完全緩解率（CR）方面，惰性NHL為43.3%（n=29/67），侵襲性NHL為19.4%（n=24/124）。（3）CR顯示出持久性，82.8%（n=24/29）的惰性NHL患者在初始治療后26個月內(nèi)仍處于緩解狀態(tài)，70.8%（n=17/24）的侵襲性NHL患者在初始治療后16個月內(nèi)仍處于緩解狀態(tài)。（4）在先前接受過CAR-T細胞療法的患者中，ORR為38.9%（n=7/18），CR為22.2%（n=4/18）。（5）不良反應(yīng)方面，28.9%的患者出現(xiàn)細胞因子釋放綜合征（CRS），其中20.0%為1級，1.1%為3級，3級神經(jīng)系統(tǒng)不良事件發(fā)生率為3.7%。

       NP30179是一項劑量遞增I/Ib期研究，評估了CD20-TCB（劑量范圍0.6mg-16mg）聯(lián)合Gazyva/Gazyvaro（obinutuzumab，CD20單抗）治療R/R B細胞NHL患者。結(jié)果顯示：（1）ORR為54%（n=15/28），CR為46%（n=13/28）。（2）濾泡性淋巴瘤（FL）的ORR和CR均為66.7%（n=4/6），侵襲性NHL的ORR為50.0%（n=11/22）、CR為40.9%（n=9/22）。（3）所有治療劑量中觀察到的最常見不良事件為CRS，發(fā)生率為67.9%（n=19/28），大多數(shù)事件為低級別（1-2級）。

       3、強生BCMA CAR-T療法JNJ-4528

       此次會議上，強生公布了BCMA CAR-T療法JNJ-4528治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）的Ib/II期CARTITUDE-1研究的初步結(jié)果。該研究入組的患者包括：先前已接受至少三種療法、或?qū)Φ鞍酌阁w抑制劑（PI）和免疫調(diào)節(jié)藥物（IMiD）雙重耐藥、或接受過PI、IMiD和抗CD38抗體，并且在接受最后一種療法治療期間或治療12個月內(nèi)病情進展的患者。

       來自Ib期部分的結(jié)果顯示，JNJ-4528（中位給藥劑量0.73x10的6次方個CAR+活T細胞/kg）在既往接受治療方案中位數(shù)達5種（范圍：3-18）的R/R MM患者（n=29）中顯示出早期和深度緩解，中位隨訪6個月，100%的患者獲得緩解，即總緩解率（ORR）為100%，其中有69%的患者達到完全緩解（CR）或更好緩解（66%達到嚴格CR）、86%的患者達到非常好的部分緩解（VGPR）或更好緩解，14%的患者達到部分緩解（PR）。此外，100%的可評估患者在輸注后第28天達到早期微小殘留?。∕RD）陰性狀態(tài)。在6個月的隨訪中，29例患者中有27例無進展。根據(jù)Ib期結(jié)果，確定推薦的II期劑量為0.75x10的6次方個CAR+活T細胞/kg。

       JNJ-4528又名LCAR-B38M，是南京傳奇公司和強生旗下楊森公司共同開發(fā)的結(jié)構(gòu)上具有差異化的創(chuàng)新CAR-T療法，含有2種靶向BCMA的單域抗體。JNJ4528被定義為在美國或歐盟國家進行開發(fā)的試驗藥物，LCAR-B38M被定義為在中國進行開發(fā)的試驗藥物。

       此次會議上，南京傳奇公司公布了LEGEND-2研究的長期療效和安全性。結(jié)果顯示，總緩解率為88%，46%的所有治療患者和64%的MRD陰性CR患者病情無進展。所有接受治療的患者，中位無進展生存期（PFS）為20個月（范圍：10-28），MRD陰性CR患者中位PFS為28個月（范圍：20-31）。

       4、吉利德CD19 CAR-T療法Yescarta

       此次會議上，吉利德公布了CD19 CAR-T療法Yescarta治療難治性大B細胞淋巴瘤成人患者關(guān)鍵性II期臨床試驗ZUMA-1的新數(shù)據(jù)，包括Yescarta單次輸注三年后的更新總生存（OS）數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，單次輸注Yescarta后隨訪三年（中位隨訪39.1個月），有47%的患者（n=47/100）仍然存活，中位OS為25.8個月。

       會上也公布了另一項單獨的ZUMA-1安全管理研究（隊列4）的最新結(jié)果。該分析中，接受Yescarta治療的復(fù)發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤患者接受了早期類固醇干預(yù)，以降低嚴重細胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)系統(tǒng)事件的發(fā)生。這項分析中，41例患者接受了Yescarta治療，中位隨訪8.7個月，73%的患者接受了類固醇，76%接受了抗炎藥物Actemra（tocilizumab，托珠單抗）。結(jié)果顯示，早期類固醇干預(yù)降低了≥3級CRS（2%）和神經(jīng)系統(tǒng)事件（17%）的患者百分比，每一項都低于ZUMA-1注冊組（13%CRS，31%神經(jīng)系統(tǒng)事件）的百分比。隊列4中沒有發(fā)生4級或5級CRS或神經(jīng)系統(tǒng)事件，也沒有與Yescarta相關(guān)的5級不良事件。

       隊列4的客觀緩解率（ORR）為73%，完全緩解率（CR）為51%，中位緩解持續(xù)時間（DOR）為8.9個月。Yescarta輸注后至少隨訪6個月，有54%的患者保持緩解，中位總生存期（OS）尚未達到。該隊列數(shù)據(jù)證實，早期使用類固醇干預(yù)可進一步改善CAR-T療法的效益/風(fēng)險概況。

       5、強生/艾伯維BTK抑制劑Imbruvica

       此次會議上，強生與艾伯維公布了Imbruvica治療慢性淋巴細胞白血?。–LL）的最新數(shù)據(jù)。

       III期E1912研究的隨訪數(shù)據(jù)評價了Imbruvica與利妥昔單抗組合療法、化學(xué)免疫治療方案FCR（氟達拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗）一線治療較年輕CLL患者（年齡≥70歲）。結(jié)果顯示，中位隨訪48個月，與FCR治療組相比，Imbruvica+利妥昔單抗治療組無進展生存期（PFS：HR=0.39[95%CI:0.26-0.57]，p＜0.0001）和總生存期（OS：HR=0.34；95%CI:0.15-0.79；p=0.009）均顯著提高。≥3級治療相關(guān)不良事件，Imbruvica+利妥昔單抗治療組為70%，F(xiàn)CR治療組為80%（比值比[OR]=0.56；95%CI:0.34-0.90；p=0.013）。

       針對2項III期研究（RESONATE，RESONATE-2）開展的一項新的綜合分析證實了Imbruvica單藥療法早期治療CLL（初治CLL患者n=136，中位年齡73歲；復(fù)發(fā)或難治CLL患者n=135，中位年齡65歲）的長期療效。在長達6年的隨訪中（一線組：59.8個月；1-2種既往治療組：66.2個月；≥3種既往治療組：65.1個月），一線組和1-2種既往治療組的中位無進展生存期（PFS）尚未達到，≥3種既往治療組中位PFS為40.1個月。

       在早期治療患者中，有很大一部分在60個月內(nèi)病情保持無進展或存活（一線：70%；1-2種既往治療組：60%；≥3種既往治療組：33%）。與1-2種既往治療組和≥3種既往治療組相比，一線治療將疾病進展或死亡的風(fēng)險分別降低了34%（HR=0.66，95%CI:0.40-1.09）和68%（HR=0.32，95%CI:0.21-0.49）此外，一線組或1-2種既往治療組的中位總生存期（OS）尚未達到，≥3種既往治療組的中位OS為67.4個月。在60個月時，一線組、1-2種既往治療組、≥3種既往治療組的總緩解率（ORR）分別為92%、96%、88%。