11月新藥批準(zhǔn)概況：美國8個 中國2個 歐盟1個（上）

       11月，全球首次批準(zhǔn)新藥主要集中在美國、中國和歐盟。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)6個新分子實體藥物（NME），用于輸卵管通暢性檢測的造影劑Air polymer-type A，用于治療復(fù)雜尿路感染的Cefiderocol，用于治療套細(xì)胞淋巴瘤的Zanubrutinib，用于治療急性間歇性卟啉癥的Givosiran，用于治療部分發(fā)作性癲癇的Cenobamate，用于治療鐮狀細(xì)胞貧血的Voxelotor。國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)NME藥物2個，分別為治療阿爾茨海默病的Sodium Oligomannurarate，治療慢性髓細(xì)胞性白血病的Flumatinib。此外，F(xiàn)DA批準(zhǔn)新生物制品2個，分別為治療地貧的Luspatercept，治療鐮狀細(xì)胞貧血的Crizanlizumab。歐洲藥物管理局（EMA）批準(zhǔn)新**1個，用于預(yù)防埃博拉病毒感染的rVSV-EBOV。

       01

       Air polymer-type A

       Airpolymer-type A已經(jīng)于2019年11月7日獲得FDA批準(zhǔn)，用于超聲子宮輸卵管造影以評估已知或懷疑不孕的婦女輸卵管通暢性。該藥由GISKIT B.V.研發(fā)，商品名為ExEm® [1]。

       夫妻不孕病例中，約12~33%是由輸卵管阻塞導(dǎo)致。因此，評估輸卵管通暢性是檢測不育的常規(guī)項[2,3]。

       ExEm®由羥乙基纖維素組成，是一種回聲造影劑。當(dāng)利用超聲進行可視化時，泡沫將在輸卵管和腹膜腔內(nèi)顯示回聲或明亮信號[4]。

       ExEm®的獲批是基于兩項子宮輸卵管超聲泡沫造影（HyFoSy）研究。試驗A中，2D成像能夠評估出80%的輸卵管阻塞和92%的輸卵管通暢，3D成像測試分別達到98%和91%。試驗B聯(lián)合2D/3D成像技術(shù)，檢測結(jié)果與試驗A相似[4]。

       02

       Luspatercept

       Luspatercept-aamt已經(jīng)于2019年11月08日獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療需要定期進行紅細(xì)胞移植的β-地貧，商品名為Reblozyl®。該藥最初由Acceleron研發(fā)，之后授權(quán)給新基公司[5]。

       正常人血紅蛋白是由2條α珠蛋白和2條β珠蛋白組成。β-地貧是由于編碼β珠蛋白的基因發(fā)生缺陷或突變，β珠蛋白合成量降低，而α珠蛋白過剩并以包涵體的形式誘導(dǎo)紅細(xì)胞凋亡。該病的世界范圍內(nèi)發(fā)病率為1/100000，歐盟區(qū)為1/10000，而塞浦路斯（發(fā)病率14%）、撒丁島（10.3%）、東南亞等國家和地區(qū)最為嚴(yán)重[6]。目前，長期輸血聯(lián)合鐵螯合劑、造血干細(xì)胞移植是主要的治療方案，但分別存在鐵沉積和HLA配型困難等缺點。

       Reblozyl®是一種靶向TGF-β家族配體的重組融合蛋白，可以降低Smad2/3信號通路作用。該藥通過促進晚期前體紅細(xì)胞的分化，提升紅細(xì)胞的增生能力[7]。

       Reblozyl®獲批是基于一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗（NCT02604433）。納入地貧患者336位，按2:1接受Reblozyl®或安慰劑。治療組有21%患者的輸血量降低至少33%，而安慰劑組僅有4.5%的患者達到該指標(biāo)（p<0.0001）[7]。

       Reblozyl®是首個在美國獲批上市的促紅細(xì)胞成熟藥物，可以緩解病人對輸血的依賴。

       03

       Cefiderocol Sulfate Tosylate

       Cefiderocol由鹽野義制藥開發(fā)，于2019年11月14日獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于治療復(fù)雜尿路感染（cUTI），商品名為Fetroja®。此外，該藥還于2019年4月向歐盟EMA遞交了上市申請[8]。

       cUTI常見的致病菌包括大腸桿菌、克雷伯氏菌、假單胞菌等革蘭氏陰性菌，腸球菌等部分革蘭氏陽性菌，主要表現(xiàn)為泌尿生殖系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能異常[9]。臨床上常采用廣譜抗生素、手術(shù)和導(dǎo)尿等方案處理[10]。

       Cefiderocol是一種針對革蘭氏陰性菌的頭孢菌素類抗生素藥物，并作為鐵載體吸附胞外游離的鐵元素。Cefiderocol可以通過孔道蛋白進行被動擴散或者通過鐵載體主動運輸機制，進入細(xì)菌的周質(zhì)間隙。Cefiderocol是通過與青霉素結(jié)合蛋白家族（PBPs）結(jié)合，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的生物合成[11]。

       Cefiderocol的獲批是基于一項國際多中心、隨機、雙盲試驗（NCT02321800），448位cUTI住院病人按照2:1接受cefiderocol或imipenem/cilastatin治療。結(jié)果顯示，在治療第7天時，cefiderocol組有72.6%的患者達到細(xì)菌學(xué)清除和臨床緩解，而對照組為54.6%[11]。

       由革蘭氏陰性細(xì)菌引起的cUTI導(dǎo)致的高死亡率是醫(yī)學(xué)上的挑戰(zhàn)，鹽野義公司相信Fetroja®將成為最佳藥物治療選擇之一。

       04

       Zanubrutinib

       百濟神州研發(fā)的澤布替尼已經(jīng)于2019年11月14日獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療成人套細(xì)胞淋巴瘤（MCL），商品名為BrukinsaTM [12]。

       MCL是一種B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤，主要發(fā)病人群為中老年。MCL從淋巴結(jié)開始，逐漸向脾 臟、骨髓、血液，甚至食道、腸胃等部位擴散。根據(jù)美國癌癥協(xié)會統(tǒng)計，MCL約占淋巴瘤的5%[13]。

       BrukinsaTM是一種小分子BTK（Bruton酪氨酸激酶）抑制劑，可阻斷相關(guān)信號傳遞，從而抑制惡性增殖B細(xì)胞的生長并殺死腫瘤細(xì)胞[14]。

       BrukinsaTM的獲批是基于一項臨床二期、開放標(biāo)簽、多中心、單臂試驗（NCT03206970），納入既往治療過的MCL病人86位。結(jié)果顯示，84%的病人實現(xiàn)瘤塊縮小，中位總緩解期為19.5個月。另一項單臂試驗（NCT02343120）納入32位病人，84%病人瘤塊縮小，中位總緩解期為18.5個月[14]。

       BrukinsaTM不僅突破了伊布替尼對其他靶點的副作用，也極大改善了藥物耐受濃度。我國自2015年以來實行藥政改革，提高了大批國內(nèi)藥企的研發(fā)熱情?；趪鴥?nèi)政策利好的大環(huán)境，BrukinsaTM成為首個走向海外的中國原研新藥。

       05

       Crizanlizumab

       Crizanlizumab已經(jīng)于2019年11月15日獲得FDA批準(zhǔn)，該藥由Selexys Pharma公司（2012年被諾華收購）開發(fā)，用于治療鐮狀細(xì)胞病患者的血管閉塞危象（VOCs），商品名為Adakveo®[15]。

       鐮狀細(xì)胞貧血是一種復(fù)雜、衰竭性血液遺傳病，累及范圍不僅限于紅細(xì)胞。臨床表現(xiàn)為慢性炎癥、P-選擇素等細(xì)胞粘附蛋白增多、細(xì)胞凝聚、血流堵塞等，導(dǎo)致血管閉塞危象（VOCs）及其他危及生命的并發(fā)癥。VOCs是鐮狀細(xì)胞貧血患者住院的主要誘因，美國每年約有20萬例ER急救[16]。

       Adakveo®是一種靶向P-選擇素的人源化IgG2 kappa型單克隆抗體，可以阻斷P選擇素與其配體如PSGL-1等的相互作用。Adakveo®通過與活化內(nèi)皮細(xì)胞和血小板上的P選擇素結(jié)合，抑制內(nèi)皮細(xì)胞、紅細(xì)胞和白細(xì)胞的凝聚[17]。

       Adakveo®獲批是基于一項SUSTAIN臨床研究（NCT01895361）。治療組和安慰劑組相比，VOC年發(fā)生率中位數(shù)較低（1.63 vs. 2.98，p = 0.010）。治療組約有36%的病人發(fā)生VOC事件，而安慰劑組為17%。治療組和安慰劑組首次出現(xiàn)VOC的中位時間分別為4.1個月和1.4個月[17]。

       Adakveo®是首個靶向P-選擇素的單抗藥物，對于SCD領(lǐng)域的藥物研發(fā)具有啟發(fā)意義。

       06

       Givosiran

       Alnylam研發(fā)的givosiran已經(jīng)于2019年11月20日獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療成人急性肝卟啉癥（AHP），商品名為Givlaari®[18]。

       AHP是一種極為罕見的遺傳病，危及病人生命和生活質(zhì)量。AHP有四種類型：急性間歇性卟啉癥（AIP）、遺傳性糞卟啉癥（HCP）、多變性卟啉癥（VP）和常染色體隱性遺傳的5-氨基乙酰丙酸脫水酶缺陷型卟啉癥（ADP）。AHP的整體發(fā)病率為5/10萬人，AIP、HCP和VP的遺傳外顯率很低，約90%以上攜帶致病性突變的雜合子可無癥狀生存[19]。

       Givlaari®是一種5-氨基乙酰丙酸合酶1（ALAS1）導(dǎo)向的小干擾RNA，可通過RNA干擾的方式來降低肝細(xì)胞內(nèi)升高的ALAS1 mRNA水平[20]。

       Givlaari®獲批是基于一項隨機、雙盲、安慰劑對照的國際試驗（NCT03338816）。納入AHP病人94位，按照1:1進入治療組或安慰劑組。與安慰劑相比，Givlaari®組的卟啉發(fā)作降低70%[20]。

       RNAi技術(shù)曾被《Science》雜志評為2001年的十大科技進展。2018年8月，Alnylam推出世界首款RNAi藥物patisiran，而givosiran的獲批和其他在研藥物展示出Alnylam的領(lǐng)先地位。Patisiran和givosiran將藥物研發(fā)推向了新的層次，從RNA角度攻克人類疾病。

       07

       Cenobamate

       SK biopharma開發(fā)的Cenobamate已經(jīng)于2019年11月21日獲FDA批準(zhǔn)，用于治療部分發(fā)作性癲癇，商品名為Xcopri®[21]。

       癲癇是一種短暫的腦部異常電位活動，可以引起不受控制的活動、異常思考、行為和感覺等。局部癲癇常常起始于腦部的受限位點。根據(jù)美國CDC統(tǒng)計，美國約有300萬癲癇患者，其中60%的病人采取AED藥物后依然發(fā)作[22]。

       Cenobamate通過抑制電壓門控鈉流進而降低重復(fù)性神經(jīng)元放電，同時也是γ-氨基丁酸（GABA）離子通道的正別構(gòu)調(diào)節(jié)劑。然而，cenobamate治療癲癇的具體機制尚不清楚[23]。

       Cenobamate的安全性和療效性評估是基于兩項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，納入病人655位（試驗1，NCT01866111；試驗2，NCT01397968）。試驗1中，200 mg治療組和安慰劑組在28天時的癲癇頻率中位數(shù)分別下降55.6%和21.5%（p< 0.0001）；試驗2中，安慰劑組下降24.3%，100 mg組下降36.3%（p= 0.006），200 mg組下降55.2%（p< 0.001），400 mg組下降55.3%（p< 0.001）[23]。

       Xcopri®是韓國首個獲得FDA批準(zhǔn)的創(chuàng)新藥物，為局部癲癇治療提供新的選擇。

       08

       Voxelotor

       Voxelotor已經(jīng)于2019年11月25日獲FDA批準(zhǔn)，用于治療成人和12歲及以上兒科患者的鐮狀細(xì)胞貧血癥（SCD）。該藥由Global Blood Therapeutics研發(fā)，商品名為Oxbryta®[24]。

       在美國有近10萬人受SCD影響，全球約有數(shù)百萬人受累及，尤其是非洲地區(qū)[25]。SCD是一種遺傳性血液病，表現(xiàn)為血紅蛋白異常并聚合，紅細(xì)胞呈現(xiàn)鐮刀狀，降低紅細(xì)胞的供氧能力[26]。

       Oxbryta®是一種鐮狀血紅蛋白（HbS）阻聚劑，與HbS按照1：1結(jié)合，通過提高血紅蛋白對氧的親和力進而抑制聚合作用[27]。

       Oxbryta®獲批是基于一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心試驗（NCT 03036813）。274位病人分別接受Oxbryta® 1500 mg、900 mg和安慰劑治療。1500 mg治療組的血紅蛋白緩解率為51.1%，而安慰劑組為6.5%（p < 0.001）[27]。

       本月度，F(xiàn)DA批準(zhǔn)兩個用于SCD的藥物。Adakveo®是從細(xì)胞凝聚角度緩解VOC癥狀，而Oxbryta®是從血紅蛋白角度緩解蛋白凝聚。