近日，一項(xiàng)刊登在NarureBiotechnology上的研究報(bào)告指出，來(lái)自德國(guó)維爾茨堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的科學(xué)家們通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，一種與T淋巴細(xì)胞結(jié)合的抗體衍生物，可以不受雙重抗原限制，重新定向T淋巴細(xì)胞以溶解腫瘤細(xì)胞。
T細(xì)胞免疫療法正在改變目前癌癥治療的前景。這種療法是通過(guò)采集患者自身的免疫T細(xì)胞，然后進(jìn)行體外組織培養(yǎng)，再重新輸入到患者的體內(nèi)，經(jīng)過(guò)改造的T細(xì)胞能夠迅速產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子，從而具有抑制癌細(xì)胞的作用，或者直接殺死癌細(xì)胞，從而提高患者的身體免疫力水平。這也是一種比較新型的生物治療技術(shù)，對(duì)于有些腫瘤達(dá)到了很好的治療功效。然而在治療過(guò)程中，針對(duì)性相對(duì)比較強(qiáng)，合適的靶抗原是稀缺的，只有極少數(shù)的腫瘤類(lèi)型可以運(yùn)用這種療法。
抗腫瘤單克隆抗體是現(xiàn)代藥物治療中發(fā)展最快的領(lǐng)域之一。在目前臨床和臨床研究中列出的數(shù)百種治療性抗體和抗體衍生物中，有幾個(gè)突出的重點(diǎn)是在惡性細(xì)胞中延遲細(xì)胞**T淋巴細(xì)胞。其中，最先進(jìn)的是將嵌合抗原受體（CARs）轉(zhuǎn)染到T細(xì)胞和雙特異性T細(xì)胞結(jié)合抗體（BiTEs）中，兩者均使用單鏈可變片段（scFv）作為靶向裝置?？偟膩?lái)說(shuō)，這些抗體衍生物所處理的靶分子是存在于惡性細(xì)胞及其未轉(zhuǎn)化的對(duì)應(yīng)物上的分化抗原，其參與通常會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的癥狀。
科學(xué)家AgnesBanaszek及其團(tuán)隊(duì)的研究中提到，他們制備了一對(duì)半體分別針對(duì)HLA-A2（VLαCD3單鏈抗體αHLA-A2）和CD45（VHαCD3單鏈抗體αCD45）以及作為對(duì)照的BiTE類(lèi)的HLA-A2定向雙特異性抗體（scFvαCD3單鏈抗體αHLA-A2），通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)兩個(gè)半體的組合刺激供體T細(xì)胞分泌干擾素-γ（IFN-γ）、白細(xì)胞介素-2（IL-2），并在290,340和260pm的半最大有效濃度（EC）下裂解腫瘤細(xì)胞。相比之下，單獨(dú)添加的半體既不刺激細(xì)胞因子的釋放，也不誘導(dǎo)T細(xì)胞的細(xì)胞溶解活性。對(duì)于細(xì)胞因子誘導(dǎo)，所需的半體濃度大約是作為陽(yáng)性對(duì)照的同源BiTE分子（26、30和130?pM）的10倍。BiTE的高活性可能是由于它們完整的CD3結(jié)合位點(diǎn)有利于T細(xì)胞的有效結(jié)合。另一方面，半體首先必須與同源伙伴相關(guān)聯(lián)，才能重建功能性CD3結(jié)合模塊。
圖片來(lái)源：On-target restoration of a split T cell-engaging antibody for precision immunotherapy
研究人員為了驗(yàn)證半體的治療適用性，在第1天用熒光素酶標(biāo)記的THP-1腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫缺陷NOD/SCIDγ（NSG）小鼠進(jìn)行靜脈注射。在第1天、第22天和第28天靜脈注射健康供體的T淋巴細(xì)胞。在第7天移植腫瘤細(xì)胞后，每天注射生理鹽水、單獨(dú)的半體、兩個(gè)半體的組合或BiTE對(duì)照，直到第39天。當(dāng)所有接受生理鹽水或單一半體的小鼠在53天內(nèi)迅速發(fā)展為進(jìn)行性疾病并符合安樂(lè)死標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，接受半體對(duì)或BiTE對(duì)照治療的小鼠排斥已存在的腫瘤。有趣的是，在停止每日注射后，兩個(gè)隊(duì)列中的一些小鼠體內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)。鑒于臨床經(jīng)驗(yàn)和眾所周知的長(zhǎng)期治療以明確疾病控制的需要，這一發(fā)現(xiàn)并非意外。然而，在接受半體對(duì)或BiTE對(duì)照的小鼠中，總存活時(shí)間顯著延長(zhǎng)。
圖片來(lái)源：On-target restoration of a split T cell-engaging antibody for precision immunotherapy
為了探索實(shí)際腫瘤的治療方法，實(shí)驗(yàn)以Erb-b2受體酪氨酸激酶2（Her2/neu）和表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）抗原為靶點(diǎn)。這兩種抗原都與惡性腫瘤密切相關(guān)。EGFR的表達(dá)與細(xì)胞增殖密切相關(guān)，而Her2/neu在乳腺癌、卵巢癌和其他癌細(xì)胞上經(jīng)常增多。還設(shè)計(jì)了EGFR和Her2/neu反應(yīng)性半體以及EGFR特異性BiTE控制，并測(cè)試了它們將T細(xì)胞定向到雙抗原陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-231的能力。實(shí)驗(yàn)觀察到在半體對(duì)或BiTE控制存在的情況下，T淋巴細(xì)胞的IL-2分泌和溶解活性在體外有實(shí)質(zhì)性的誘導(dǎo)，而單個(gè)半體只在一定程度上刺激了高濃度的T細(xì)胞。
半體技術(shù)的組合特性開(kāi)辟了特異性的新思路。它可能允許選擇性地消除不適合當(dāng)前免疫療法的人類(lèi)癌癥類(lèi)型，并且與旨在增強(qiáng)對(duì)靶點(diǎn)親和力的其他雙重或三重抗原特異性策略有本質(zhì)區(qū)別。研究人員預(yù)測(cè)半體技術(shù)將成為一個(gè)普遍適用的療法，用于組合高精度免疫靶向以消除惡性細(xì)胞和其他惡性細(xì)胞。
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