實(shí)免疫細(xì)胞治療體瘤的技術(shù)真正能應(yīng)用于臨床估計(jì)還尚需時(shí)日。隨著對免疫細(xì)胞治療技術(shù)的不斷改進(jìn)，對相關(guān)免疫抑制機(jī)理相關(guān)研究的逐步深入，相信免疫細(xì)胞治療攻破實(shí)體瘤已經(jīng)不再遙遠(yuǎn)。
免疫細(xì)胞治療定義
免疫細(xì)胞治療是將人體自身的免疫細(xì)胞進(jìn)行收集，然后進(jìn)行體外編輯、培養(yǎng)擴(kuò)大，增強(qiáng)其靶向殺傷功能，然后回輸體內(nèi)，激活和增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，到達(dá)抗腫瘤、抗病毒的目的。
全球免疫細(xì)胞治療研究現(xiàn)狀
2019年紐約癌癥研究所（CRI）分析全球癌癥細(xì)胞治療的結(jié)果顯示，截至2019年5月，全球共有細(xì)胞療法1011項(xiàng)，其中CAR-T療法有568項(xiàng)，占56.2%。比2018年的753項(xiàng)增加了34.3%，其中增長量多為免疫細(xì)胞治療，占比將近八成。
圖1 2018—2019年全球細(xì)胞療法分布情況
數(shù)據(jù)來源：《The global landscape of cancer celltherapy》，CRI
在所有細(xì)胞治療項(xiàng)目中，美國和中國合計(jì)占73.6%。其中美國439個(gè)，免疫細(xì)胞治療有348個(gè)。中國有305個(gè)，免疫細(xì)胞治療有286個(gè)。
表1 細(xì)胞治療項(xiàng)目中美國和中國占比
數(shù)據(jù)來源：《The global landscape of cancer celltherapy》
目前，上市的兩款免疫細(xì)胞藥物都是CAR-T療法，適應(yīng)癥均為血液腫瘤。分別是2017年8月31日FDA批準(zhǔn)的諾華研發(fā)的Kymriah和同年10月19日FDA批準(zhǔn)的凱特制藥研發(fā)的Yescarta。
表2 目前上市的兩款CAR-T免疫細(xì)胞藥物概況
免疫細(xì)胞治療實(shí)體瘤現(xiàn)狀分析
目前全球癌癥發(fā)病率中，90%為實(shí)體瘤，但自1993年以來啟動的939項(xiàng)免疫細(xì)胞療法試驗(yàn)中，只有大約一半（453項(xiàng)）是針對實(shí)體瘤。而且，相比對血液腫瘤表現(xiàn)出的良好療效，對實(shí)體瘤的治療效果始終難以有效突破。
數(shù)據(jù)來源：《The global landscape of cancer celltherapy》
（一）免疫細(xì)胞治療實(shí)體瘤效果研究的障礙
免疫細(xì)胞治療實(shí)體瘤效果研究之所以進(jìn)展緩慢，主要有以下幾方面的因素影響：
1、免疫細(xì)胞治療的靶向性
免疫細(xì)胞治療需要識別抗原作為靶標(biāo)，從而發(fā)揮它的作用。由于實(shí)體瘤表面存在異質(zhì)抗原，這提供了許多潛在的靶標(biāo)，但很少有抗原是腫瘤細(xì)胞專有的。通過篩選實(shí)體瘤表面抗原，提高靶向性，降低靶向/脫靶（on-target/off-tumor）**。目前使用最廣的靶點(diǎn)為CD19。
數(shù)據(jù)來源：《The global landscape of cancer celltherapy》
2、腫瘤微環(huán)境
腫瘤中包含豐富的異常血管，腫瘤形成需要消耗大量活性氧，形成了一個(gè)低氧的微環(huán)境。腫瘤微環(huán)境中含有腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞等免疫抑制細(xì)胞，免疫抑制細(xì)胞因子，以及抑制性免疫檢查點(diǎn)通路，腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞殺傷腫瘤的能力。當(dāng)免疫細(xì)胞到達(dá)腫瘤部位后，腫瘤微環(huán)境會抑制T細(xì)胞浸潤和增殖，為免疫細(xì)胞浸潤提供物理屏障。
3、免疫細(xì)胞運(yùn)輸和浸潤
要發(fā)揮良好的T細(xì)胞治療效果，需要將足夠量的T細(xì)胞運(yùn)輸?shù)侥[瘤部位，而且T細(xì)胞必須浸潤到腫瘤內(nèi)部來發(fā)揮其殺傷腫瘤的作用，但腫瘤會對T細(xì)胞運(yùn)輸進(jìn)行抑制，而且腫瘤的微環(huán)境會阻止T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤內(nèi)部。如何突破物理屏障也成為限制免疫細(xì)胞治療實(shí)體瘤的重要制約因素。
（二）免疫細(xì)胞治療實(shí)體瘤的主要研究方向
隨著多種新的治療手段和治療技術(shù)的出現(xiàn)，越來越多的技術(shù)、手段開始進(jìn)行聯(lián)合治療，彼此間取長補(bǔ)短，配合使用從而達(dá)到更好的治療效果。
1、免疫細(xì)胞治療與檢查點(diǎn)抑制劑相結(jié)合
利用免疫細(xì)胞治療與檢查點(diǎn)抑制劑的協(xié)同效應(yīng)，在進(jìn)行免疫細(xì)胞治療前，先用檢查點(diǎn)抑制劑對腫瘤微環(huán)境進(jìn)行調(diào)節(jié)。這樣不僅能增強(qiáng)免疫細(xì)胞治療的有效性，而且還刺激內(nèi)源性免疫反應(yīng)，從而增強(qiáng)免疫應(yīng)答的組合療法有利于改善腫瘤微環(huán)境，顯著提高抗腫瘤效率。像賓夕法尼亞大學(xué)Abramson癌癥研究中心，將CAR-T細(xì)胞與PD-1抗體聯(lián)合用藥，或與CTLA4抗體聯(lián)合用藥，用于治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)的侵襲性腦癌，抗癌有效率提高了5倍。
2、基于患者自身的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）
通過活檢，獲取腫瘤組織標(biāo)本，提取TIL，在體外利用IL-2細(xì)胞因子刺激TIL擴(kuò)增，或經(jīng)過基因改造后進(jìn)行擴(kuò)增，既增加了TIL數(shù)量，又激活TIL抗腫瘤能力。將這些TIL重新注回患者體內(nèi)，從而更有效地殺傷腫瘤細(xì)胞。
2019年7月份，Iovance Biotherapeutics公司的innovaTIL-04正在進(jìn)行的單臂2期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果，被FDA認(rèn)為可以支持LN-145治療晚期宮頸癌的監(jiān)管申請。這將有望成為是首款可以治療實(shí)體瘤的細(xì)胞免疫療法。
結(jié)語
目前，免疫細(xì)胞治療實(shí)體瘤的技術(shù)已經(jīng)取得的了很大的突破，但真正能應(yīng)用于臨床估計(jì)還尚需時(shí)日。不過，隨著對免疫細(xì)胞治療技術(shù)的不斷改進(jìn)，對相關(guān)免疫抑制機(jī)理相關(guān)研究的逐步深入，相信免疫細(xì)胞治療對實(shí)體瘤的突破已經(jīng)不再遙遠(yuǎn)。
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