從第一款FDA批準(zhǔn)的國產(chǎn)抗癌新藥，看中國“速度”如何創(chuàng)造歷史

       “百濟(jì)神州的澤布替尼獲得美國FDA批準(zhǔn)，成為第一個自主研發(fā)并在FDA獲批的抗癌新藥”，相信11月15日很多醫(yī)藥人的朋友圈都被這條消息刷屏了，澤布替尼的成功也迅速突破了醫(yī)藥這個圈子成為一個公眾性的新聞事件，這是為數(shù)不多的醫(yī)藥圈正面事件進(jìn)入了微博熱搜！

       其實，在今年的1月澤布替尼就已經(jīng)獲得了美國FDA授予的突破性療法認(rèn)定。8月FDA正式受理了澤布替尼的新藥上市申請，并授予其優(yōu)先審評資格。11月FDA就批準(zhǔn)澤布替尼用于治療經(jīng)治的成年套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者。

       澤布替尼在這個過程中也創(chuàng)造多個紀(jì)錄：快速通道、突破性療法、優(yōu)先審評，3個月便加速批準(zhǔn)，可以說澤布替尼的獲批上市對于中國醫(yī)藥研發(fā)行業(yè)來說也具有里程碑的意義！

       這些“成績”也讓澤布替尼成為國內(nèi)第一款在FDA獲準(zhǔn)上市自主研發(fā)抗癌新藥，也標(biāo)志著中國創(chuàng)新藥開啟了走向全球的重要一步。同時這也是百濟(jì)神州首款獲批的自主研發(fā)產(chǎn)品，這對于百濟(jì)神州來說也是一個標(biāo)志性的事件。

       11月18日上午，百濟(jì)神州召開了“BTK抑制劑澤布替尼FDA獲批媒體分享會”，分享了澤布替尼從化合物合成一直到申報上市各個階段的決策和研發(fā)經(jīng)驗。

       研發(fā)階段：Me-betterORBest-in-class

       澤布替尼誕生于北京昌平的百濟(jì)神州研發(fā)中心，2012年7月，研究團(tuán)隊正式對BTK開發(fā)項目立項，經(jīng)過一系列篩選與測試，最終在500多個化合物中，選定了最終候選分子，為其編號BGB-3111，意為百濟(jì)神州成立后做出的第3111個化合物。

       "在確定了晶型與合成放大途徑之后，2013年4月，百濟(jì)神州遞交了專利申請。這是一項從中國專利局發(fā)出的全球?qū)＠?，也讓BGB-3111成為了不折不扣的中國本土抗癌藥。澤布替尼最開始想要找CDMO公司研發(fā)生產(chǎn)工藝，但是對方公司卻報出了百濟(jì)神州付不起的天價數(shù)字?；瘜W(xué)合成團(tuán)隊本來沒有工藝研發(fā)方面的專家，但是仍然接下了這一重?fù)?dān)，并成功優(yōu)化了分子的合成工藝。澤布替尼至今的生產(chǎn)流程還在用研發(fā)的這一合成路線”。這也是讓王志偉非常自豪的一點。

       這個項目從立項到FDA批準(zhǔn)，花了整整七年多。從化合物合成到FDA批準(zhǔn)，花了六年零十個月。從第一個病人用上這個藥到FDA批準(zhǔn)，花了五年零三個月。

       澤布替尼的研發(fā)歷程

       2014年8月份在澳大利亞開始首個臨床試驗，2016年7月份，中國第一例病人用上了澤布替尼。

       2017年1月份，全球第一個三期臨床試驗展開，其實是澤布替尼對伊布替尼頭對頭的三期臨床試驗，在華氏巨球蛋白血癥當(dāng)中進(jìn)行的。

       2017年3月份，套細(xì)胞淋巴瘤二期注冊性臨床試驗展開了，試驗由朱軍教授牽頭，也是最后讓澤布替尼獲得美國FDA審批最重要的臨床試驗。

       2018年8月和10月，向NMPA遞交了兩個適應(yīng)癥的上市申請，

       2019年8月份在美國遞交的上市申請得到受理，并11月15日，獲得了FDA批準(zhǔn)。

       布魯頓酪氨酸激酶(BTK)是B細(xì)胞抗原受體和細(xì)胞因子受體通路的信號傳導(dǎo)分子，與B細(xì)胞的增殖、分化、凋亡等生理功能有關(guān)。這說明了BTK在B淋巴細(xì)胞的生成過程中起著不可替代的作用，也成為了治療血液腫瘤的理想靶點。

       澤布替尼正是通過抑制BTK蛋白，中斷癌細(xì)胞生長所依賴的B細(xì)胞受體信號通路，從而阻斷惡性B細(xì)胞的生長。

       澤布替尼的主要發(fā)明人之一王志偉博士在分享會中介紹道：“最初立項時，我們的目標(biāo)很明確，一定要做一個選擇性高、對靶點抑制非常專一的化合物。我們通過優(yōu)化分子結(jié)構(gòu)，希望將BTK靶點的特異性結(jié)合率達(dá)到最大化，并最大程度減少脫靶現(xiàn)象，以降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。同時，我們通過工藝上的一系列改進(jìn)，力求實現(xiàn)藥物在體內(nèi)更好的吸收。”

       Ibrutinib（伊布替尼）和Zanubrutinib（澤布替尼）結(jié)構(gòu)式

       與第一代BTK抑制劑伊布替尼相比，澤布替尼與伊布替尼有分子構(gòu)型差異（上圖的鉸鏈區(qū)），這也讓澤布替尼對靶點有了更佳的選擇性、更高的占有率及更持久的抑制作用。

       汪來博士在分享會上談到澤布替尼研發(fā)歷程中的一個決策經(jīng)歷：“百濟(jì)神州當(dāng)時想做的是Me-better，做Best-in-class是非常不容易的，因為要對前期藥物有一個充分了解，當(dāng)時我們選擇BTK這個項目，最重要的原因是我們覺得伊布替尼有它的弱點，它是一個好藥，但是有弱點，我覺得我們有能力做更好的藥。當(dāng)時對伊布替尼的了解有很多不同的看法，有些認(rèn)為是因為它得力，有多個靶點，對它的療效都有效果，都起到了作用，所以當(dāng)時百濟(jì)神州處于抉擇階段，我們究竟相信科學(xué),做一個更有專一性的BTK抑制劑,還是像伊布替尼那樣做一個不光抑制BTK，還對其他的激酶也有抑制作用呢，最后是王曉東博士一錘定音。這個事情對澤布替尼的發(fā)展是有決定性作用的，他說你們最終得根據(jù)科學(xué)。”

       PS：補(bǔ)充內(nèi)容

       作為靶向藥，考核的一個重點就是靶點占有率。一代BTK抑制劑給患者服用后，外周血的靶點占有率達(dá)到80%，也就是能把80%BTK靶點都封閉住，從而獲得很好的治療效果。如果同樣的考核，澤布替尼是個什么成績呢？不管是外周血中的BTK靶點，還是淋巴結(jié)中的BTK靶點，澤布替尼的中位數(shù)占有率都可以達(dá)到100%！也就是說，澤布替尼能把靶點分子接近完全封閉。因為封閉得完全，澤布替尼才在淋巴瘤的治療中顯示出了非常好的效果。

       臨床階段：澤布替尼臨床表現(xiàn)優(yōu)秀

       澤布替尼獲得FDA批準(zhǔn)是基于兩項臨床試驗的有效性數(shù)據(jù)，其中一項治療復(fù)發(fā)/難治性MCL患者的多中心的2期臨床試驗BGB-3111-206中，患者在接受澤布替尼治療后，總緩解率（ORR)達(dá)到84%，包括59%的完全緩解（CR），此項試驗的中位持續(xù)緩解時間（DOR）為19.5個月，中位隨訪時間為18.4個月。

       這項關(guān)鍵性2期臨床研究由北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院牽頭開展，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院淋巴瘤科主任、大內(nèi)科主任朱軍教授作為首席研究者，主持了本次研究。朱軍教授表示：“近年來，我國淋巴瘤的臨床治療和藥物研發(fā)步入快速發(fā)展的時期。曾經(jīng)，我們只能期待國外的新藥進(jìn)入中國，如今情況發(fā)生了極大改變。作為臨床腫瘤醫(yī)生，能夠參與并見證本土自主研發(fā)的新藥首次在FDA獲準(zhǔn)上市，我非常欣慰。這代表著我國的創(chuàng)新能力和研究水平得到國際上的肯定，我們不僅能為中國患者研發(fā)新藥，也能讓更多國家的患者受益，為世界提供中國的治療方案，我為這樣的進(jìn)步感到由衷自豪。”

       汪來博士在分享會上還介紹了澤布替尼在華氏巨球蛋白血癥當(dāng)中的臨床數(shù)據(jù)：“這個圖展示的是華氏巨球蛋白血癥當(dāng)中的數(shù)據(jù)，這當(dāng)中又給大家介紹一個新的概念叫做VGPR（非常好的部分緩解率），這是代表這些病人雖然沒有達(dá)到完全緩解，但是已經(jīng)是接近于完全緩解，對病人是非常好的療效，大家可以看到澤布替尼在這里出現(xiàn)了43%的VGPR，阿斯利康的Acalabrutinib這款藥和伊布替尼分別是29%和16%。也因為這個結(jié)果，百濟(jì)神州展開了第一個全球三期頭對頭試驗，也就是澤布替尼對伊布替尼在華氏巨球蛋白血癥中的這么一個三期臨床試驗。”

       參與臨床的宋永平教授在分享會中分享了一個真實的案例：“病人是第四例入組，老先生75歲，一般臨床研究都是18-75歲，并且申辦方超過75歲就不行了，但是百濟(jì)神州有信心。這也是所有入組年齡最大的一個病例，這個病人是河南安陽的，已經(jīng)用過美羅華等很多化療藥物，效果不好。入組以后，三天基本上消掉了，看出明顯消了。當(dāng)然大腿根和腹腔的都消了，但是安全性，病人化療或者其他有些藥，消的過程中會發(fā)生溶瘤綜合癥，病人的電解質(zhì)血鉀高了、病人心臟出問題了，甚至腎功能衰竭了，這個老先生我剛剛在我們進(jìn)會場之前還跟他通電話，他兒子說他去旅游了，現(xiàn)在還吃這個藥，并且按要求是定期到醫(yī)院復(fù)查，后來自己開著車，從安陽帶著家屬一塊去我們醫(yī)院，最近他又去旅游。“

       這個案例可以看到左邊這個圖是一個全身掃描CT圖，亮起來的地方都是腫瘤，這個病人在頸部和胸部有很大的腫瘤負(fù)荷，病人當(dāng)時已經(jīng)有呼吸困難等各方面問題，用了澤布替尼三周以后可以看到基本腫瘤完全消失，亮點的地方幾乎全部消失了，這也說明了澤布替尼對病人起到了非常好的療效。

       可期的未來：澤布替尼正在開展的臨床

       2014年，澤布替尼在澳大利亞正式進(jìn)入臨床階段，同年8月，完成了全球第一例患者給藥。從最初立項到正式在FDA獲準(zhǔn)上市，澤布替尼研發(fā)歷時超過7年。

       澤布替尼正在針對套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）、華氏巨球蛋白血癥（WM）、復(fù)發(fā)難治性慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）、濾泡性淋巴瘤（FL）和邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）等多個適應(yīng)癥開展廣泛的臨床研究。

       截至目前，澤布替尼在全球啟動的臨床試驗累計超過20項，臨床試驗覆蓋的國家超過20個，包括有9項注冊性臨床試驗，其中4項是全球三期注冊性臨床試驗。全球范圍內(nèi)超過1600位患者接受了澤布替尼的治療。

       醫(yī)藥制度改革，促進(jìn)產(chǎn)業(yè)升級

       百濟(jì)神州中國區(qū)總經(jīng)理兼公司總裁吳曉濱博士表示：“我國近年來持續(xù)深入的藥品審評審批制度改革，及醫(yī)保支付制度改革,為本土新藥出海取得歷史性突破營造了有利的宏觀環(huán)境。得益于國家政策的支持，以百濟(jì)神州為代表的創(chuàng)新藥企持續(xù)投入，奮起直追，眼下正逐步迎來收獲期。作為中國企業(yè)，我們對國家的改革感到歡欣鼓舞，也期待改革進(jìn)一步深化，讓中國科學(xué)家、中國企業(yè)的研發(fā)成果能盡早惠及更多患者，持續(xù)促進(jìn)產(chǎn)業(yè)升級，推動我國向全球‘制藥強(qiáng)國’的戰(zhàn)略目標(biāo)邁進(jìn)。”

       “在國內(nèi)外研究者的大力支持下，澤布替尼憑借優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)得到FDA的認(rèn)可，”百濟(jì)神州高級副總裁、全球藥政事務(wù)負(fù)責(zé)人閆小軍女士表示，“我們很驕傲能看到澤布替尼在先后得到快速通道、突破性療法認(rèn)定等殊榮后，通過優(yōu)先審評途徑得到加速批準(zhǔn)，這是百濟(jì)神州團(tuán)隊以及臨床試驗研究者們多年來共同努力的結(jié)果，但更重要的是，我們要感謝參與臨床試驗的每位患者。”