默沙東、拜耳心衰藥物三期臨床成功

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作者：路人丙來源：美中藥源

2019-11-21

11月19日，默沙東與合作伙伴拜耳宣布其心衰藥物、可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）激動(dòng)劑Vericiguat在一個(gè)叫做VICTORIA的國(guó)際多中心三期臨床試驗(yàn)達(dá)到由心衰住院和心血管死亡組成的復(fù)合一級(jí)終點(diǎn)。

11月19日，默沙東與合作伙伴拜耳宣布其心衰藥物、可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）激動(dòng)劑Vericiguat在一個(gè)叫做VICTORIA的國(guó)際多中心三期臨床試驗(yàn)達(dá)到由心衰住院和心血管死亡組成的復(fù)合一級(jí)終點(diǎn)。這個(gè)試驗(yàn)招募5050位心衰癥狀正在惡化的左心室射血功能障礙心衰(HFrEF)患者，結(jié)果Vericiguat在標(biāo)準(zhǔn)療法背景上比安慰劑顯著降低心血管死亡和心衰住院風(fēng)險(xiǎn)。這個(gè)藥物還有一個(gè)在難度更大的左心室射血功能保留心衰(HFpEF)患者的VITALITY二期臨床在進(jìn)行中。

Vericiguat最早由拜耳發(fā)現(xiàn)，2014年默沙東出資10億獲得美國(guó)市場(chǎng)權(quán)益，今天這個(gè)三期是默沙東負(fù)責(zé)的。Vericiguat是一個(gè)可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）激動(dòng)劑，sGC功能低下導(dǎo)致cGMP水平不足、與心肌損傷有關(guān)聯(lián)。Vericiguat既可以直接激活sGC、也可以增加sGC對(duì)NO的敏感度，所以提高NO-sGC–cGMP通路活性。NO自己也是個(gè)熱門分子、曾經(jīng)作為神藥之一開發(fā)，但其安全窗口有限、耐受不好。20年前一個(gè)靶向這條通路的復(fù)方組合肼屈嗪+硝酸異山梨酯被批準(zhǔn)上市，但僅限于非洲血統(tǒng)患者、還引起不小的倫理爭(zhēng)論。Vericiguat在一個(gè)以心衰標(biāo)記NT-proBNP（荷爾蒙BNP的生物前體）為終點(diǎn)的二期臨床中失敗，但高劑量組（10毫克）與對(duì)照比勉強(qiáng)達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著。NT-proBNP水平下降作為緩解心衰的代替指標(biāo)并無嚴(yán)格數(shù)據(jù)支持，曾有一個(gè)叫做GUIDE-IT的試驗(yàn)利用這個(gè)標(biāo)記調(diào)整用藥以改善治療終點(diǎn)因無效而被提前終止。三年前默沙東與拜耳低調(diào)開始VICTORIA試驗(yàn)，患者從低劑量開始最高劑量可用10毫克。

心衰是個(gè)大病種，全球有6000萬(wàn)患者。僅美國(guó)每年就有100萬(wàn)人因心衰住院，約1/3一年內(nèi)死亡。心衰是肌體衰老后的最終表現(xiàn)之一，所以人口老齡化必然會(huì)令心衰患者繼續(xù)增加。這顯然是一類異質(zhì)性較高疾病，單一機(jī)理不大可能對(duì)多數(shù)人有效。心衰根據(jù)左心室射血功能分成HFrEF、HFpEF兩大類，但病理基礎(chǔ)差別很大。HFrEF相對(duì)容易控制，最近最重要的進(jìn)展是諾華降壓藥組合Entresto的上市和SGLT2抑制劑在HFrEF的意外應(yīng)用。但HFpEF最近20年尚無成功藥物，保鉀利尿藥螺內(nèi)酯、松弛素類似物Serelaxin、和Entresto都先后失敗。

今天這個(gè)試驗(yàn)的詳細(xì)結(jié)果尚未公布，到底有多少人的標(biāo)準(zhǔn)療法是最近上市的Entresto尚不清楚。如果多數(shù)人沒有使用Entresto，那么Vericiguat需要有較大幅度的風(fēng)險(xiǎn)下降才能具有商業(yè)競(jìng)爭(zhēng)力，專家預(yù)測(cè)Vericiguat需要在Entresto背景上降低15-20%風(fēng)險(xiǎn)。Entreso和SGLT2抑制劑的橫空出世令Vericiguat難以成為太大產(chǎn)品，目前預(yù)計(jì)2024年銷售為4億美元。但如果Vericiguat能在HFpEF的VITALITY試驗(yàn)成功，這個(gè)產(chǎn)品的商業(yè)前景將大大改善。

這個(gè)產(chǎn)品根據(jù)薄弱的二期數(shù)據(jù)開始這個(gè)5000多人、600多個(gè)中心的臨床試驗(yàn)是冒了巨大風(fēng)險(xiǎn)的，但即使這樣豪賭成功后Vericiguat商業(yè)前景仍然不被廣泛看好，這折射常見大眾病藥物的開發(fā)難度。除了風(fēng)險(xiǎn)大，高異質(zhì)性疾病藥物注定受益人群有限，這決定了只有長(zhǎng)期大型試驗(yàn)才能看到區(qū)分。這不僅令研發(fā)成本增加、產(chǎn)品壽命縮短，多數(shù)患者并無法受益也是制藥工業(yè)被詬病的一個(gè)話題。即使當(dāng)年藥王立普妥也需要200人服用一年才能避免一例心梗，服藥成了買保險(xiǎn)。這些因素迫使制藥界逐漸離開傳統(tǒng)的重磅藥物模式、向精準(zhǔn)藥物傾斜，Vericiguat可能有幸成為最后貴族之一。

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