初識(shí)：創(chuàng)新藥I期到III期藥學(xué)研究的提升（制劑篇）

       制劑技術(shù)一直都在影響著國(guó)內(nèi)藥品的質(zhì)量，不僅仿制藥如此，創(chuàng)新藥亦同。1類(lèi)新藥藥學(xué)研究，不同階段因目的及要求不同，給出的工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)亦不同，且圍繞的核心不僅僅在于“安全”，同時(shí)體現(xiàn)著“有效”和質(zhì)量可控。國(guó)內(nèi)的報(bào)批制度，使得制劑于I期到III期的藥學(xué)研究可以存在不同，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可以借此階段進(jìn)一步提升。本稿件即基于此總結(jié)如下。

       1. 劑型及產(chǎn)品組成

       III期要求：提供臨床樣品單位劑量的處方組成，明確輔料名稱(chēng)、用量、功能及其執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)。如用到預(yù)混輔料需明確其組成，對(duì)于包衣材料和膠囊殼盡可能明確其組成。對(duì)于制劑中用到但最終去除的成分，也需列出。如附帶專(zhuān)用溶劑，需按照上述要求提供其組成。對(duì)于特殊制劑，臨床樣品處方和給藥裝置應(yīng)與商業(yè)化產(chǎn)品保持相似。

       PS：通過(guò)與I期臨床藥學(xué)研究要求相比，III期強(qiáng)調(diào)“明確輔料名稱(chēng)、用量、功能及其執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)”，同時(shí)對(duì)預(yù)混輔料、特殊制劑要求了一定的信息（I期并未明確要求）。處方和給藥裝置僅強(qiáng)調(diào)保持相似，并未要求一致，但個(gè)人認(rèn)為企業(yè)還是盡可能做到一致，畢竟是到了III期。

       2. 產(chǎn)品開(kāi)發(fā)

       III期要求：簡(jiǎn)要描述劑型、規(guī)格、處方、工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程。對(duì)于發(fā)生藥包材相互作用風(fēng)險(xiǎn)高的制劑（如吸入制劑、注射劑、眼用制劑以及口服溶液等），需提供必要的相容性研究信息（如可提取物、浸出物等）。對(duì)于需要臨用現(xiàn)配制的產(chǎn)品，需提供相關(guān)的稀釋配伍穩(wěn)定性研究信息以及配制方法。對(duì)于特定人群（如兒童）用藥，藥品成分、劑型和給藥裝置（如有）應(yīng)安全，并適用于該特定人群。

       PS：要注意劑型、處方、規(guī)格、生產(chǎn)工藝是否存在重大變更，如存在，須提供橋接研究?jī)?nèi)容；同時(shí)，對(duì)于無(wú)菌制劑，如滅菌工藝發(fā)生變更，需對(duì)變更的合理性進(jìn)行說(shuō)明。該部分最為關(guān)注的問(wèn)題即“變更”，這也進(jìn)一步體現(xiàn)藥學(xué)開(kāi)發(fā)以臨床安全為核心，并且支撐、服務(wù)于臨床使用的產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)思路，對(duì)于可能影響臨床應(yīng)用效果的關(guān)鍵質(zhì)量屬性應(yīng)充分研究并提供足夠的信息。

       3. 生產(chǎn)

       生產(chǎn)商

       III期要求：列明所有與臨床樣品生產(chǎn)（包括生產(chǎn)、包裝、檢驗(yàn)放行）相關(guān)的廠商名稱(chēng)及完整地址。如涉及多個(gè)生產(chǎn)廠，還需列明各生產(chǎn)廠的職責(zé)。

       PS：同原料藥問(wèn)題相同，I期臨床樣品通常1個(gè)廠商即可完成供樣；當(dāng)進(jìn)入到III期臨床階段，臨床供樣工作顯著增加（萬(wàn)一再遇到工藝?yán)щy的品種...），很容易出現(xiàn)多個(gè)廠商共同生產(chǎn)的情況。故，需要對(duì)所有生產(chǎn)廠商提供信息，以備案。

       批處方

       III期要求：提供臨床樣品批處方（如可能，注明批量或批量范圍），列明各成分名稱(chēng)、用量。如有過(guò)量加入的情況需給予說(shuō)明。對(duì)于處方中用到但最終需去除的溶劑也需列出。

       PS：處方篩選、優(yōu)化、確定、小試、中試、轉(zhuǎn)移等工作完成之后，隨著臨床供樣的開(kāi)始，自然會(huì)形成批處方。這里要注意，在完成多批的臨床樣品批后，要盡可能的隨時(shí)總結(jié)，最好形成報(bào)告，利于對(duì)處方的理解；同時(shí)注意變更問(wèn)題，要充分評(píng)估變更等級(jí)。

       生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制

       III期要求：提供臨床樣品的生產(chǎn)工藝流程圖和生產(chǎn)工藝描述，以及相關(guān)的過(guò)程控制。如采用了非常規(guī)生產(chǎn)工藝，需詳細(xì)描述。對(duì)于無(wú)菌制劑，需提供較為詳細(xì)的滅菌工藝及過(guò)程控制。

       PS：該部分內(nèi)容為常規(guī)對(duì)生產(chǎn)工藝的要求，相比于NDA申報(bào)時(shí)，對(duì)生產(chǎn)工藝的描述，包括必要的過(guò)程控制要求，還是允許具有足夠的靈活性，以便在后續(xù)產(chǎn)品繼續(xù)開(kāi)發(fā)、規(guī)模放大直至完成商業(yè)化生產(chǎn)的過(guò)程中順利銜接。工藝流程圖及工藝描述是在最初I期臨床申報(bào)時(shí)即完成的，但并未強(qiáng)烈要求過(guò)程控制，畢竟I期臨床樣品的要求為“提供質(zhì)量合格的樣品”；無(wú)菌制劑在I期僅提供保證措施即可；而非常規(guī)生產(chǎn)工藝，一般需要結(jié)合原料藥的性質(zhì)、制劑的性質(zhì)以及工藝自身特性來(lái)確定是否為非常規(guī)生產(chǎn)工藝，這要求申請(qǐng)人對(duì)擬申請(qǐng)的產(chǎn)品特性及工藝目標(biāo)具有深入的理解。

       關(guān)鍵步驟和中間體的控制

       III期要求：如已確定生產(chǎn)的關(guān)鍵步驟，需提供關(guān)鍵步驟的工藝參數(shù)控制范圍；如已對(duì)制劑中間體進(jìn)行控制，需提供其標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于制劑中間體，如需貯存，需明確貯存條件和可貯存時(shí)間，必要時(shí)提供支持性研究結(jié)果。

       PS：通常根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)及工藝情況，綜合確定關(guān)鍵中間體，關(guān)鍵中間體需要制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并檢驗(yàn)控制。I期對(duì)中間體的要求相對(duì)不高，重點(diǎn)是成品，但到了III期，對(duì)于關(guān)鍵工藝參數(shù)、關(guān)鍵中間體，最好形成標(biāo)準(zhǔn)和控制，利于后期的NDA。

       工藝驗(yàn)證/評(píng)價(jià)

       III期要求：通常不需要提供工藝驗(yàn)證信息。如采用非常規(guī)生產(chǎn)工藝，需提供足夠的信息評(píng)估工藝的穩(wěn)定性和可控性。其中，如采用非常規(guī)滅菌工藝，需提供足夠的信息評(píng)估產(chǎn)品的無(wú)菌保證水平。

       PS：同原料藥研究模式相似，新藥的I~III期臨床樣品對(duì)應(yīng)的工藝，整體處于確認(rèn)階段，由于生產(chǎn)批次及批量的限制，很少能進(jìn)入驗(yàn)證的階段。當(dāng)然，如果批次足夠多、批量足夠大，可以形成工藝驗(yàn)證，對(duì)于藥學(xué)研究來(lái)說(shuō)，自然是最好的。但須考慮進(jìn)度和成本。

       4. 輔料控制

       III期要求：如所用輔料執(zhí)行藥典標(biāo)準(zhǔn)，需列明生產(chǎn)商、基本信息（如型號(hào)、來(lái)源、組分等）、具體執(zhí)行的藥典標(biāo)準(zhǔn)（比如中國(guó)藥典Ch.P、美國(guó)藥典USP，歐洲藥典Ph.Eur，日本藥典JP等）。如所用輔料執(zhí)行其他行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或者企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，需列明具體標(biāo)準(zhǔn)，描述主要項(xiàng)目采用的方法。對(duì)于國(guó)內(nèi)外制劑中尚未使用過(guò)的全新輔料，應(yīng)按照關(guān)聯(lián)申報(bào)要求提供相關(guān)信息或者進(jìn)行關(guān)聯(lián)申報(bào)。對(duì)于人源/動(dòng)物源性輔料，應(yīng)聲明無(wú)安全性風(fēng)險(xiǎn)。

       PS：輔料問(wèn)題，已經(jīng)是嚴(yán)重制約國(guó)內(nèi)制劑發(fā)展的重要因素之一；不僅國(guó)內(nèi)，對(duì)于全球來(lái)說(shuō)，對(duì)于制劑輔料的關(guān)注度都在歷年提升。對(duì)于創(chuàng)新制劑來(lái)說(shuō)，是非常有可能使用到國(guó)內(nèi)外制劑中均未曾使用過(guò)的全新輔料，此時(shí)應(yīng)按照關(guān)聯(lián)申報(bào)要求提供相對(duì)完整的信息，確保全新輔料的安全有效。原則上使用全新輔料應(yīng)該在申報(bào)臨床時(shí)即進(jìn)行關(guān)聯(lián)申報(bào)。

       5. 質(zhì)量控制

       質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

       III期要求：以表格形式提供制劑的放行標(biāo)準(zhǔn)及貨架期標(biāo)準(zhǔn)（如適用），包括檢測(cè)項(xiàng)目、方法（可僅列明方法種類(lèi)，如HPLC法）、暫定限度。通常，檢測(cè)項(xiàng)目至少應(yīng)包含鑒別、降解產(chǎn)物和含量測(cè)定。此外，還應(yīng)包含針對(duì)劑型的特定檢查項(xiàng)目和限度要求（如口服固體制劑的溶出度/崩解時(shí)限，含量均勻度檢查等；注射劑的pH值、細(xì)菌內(nèi)毒素和無(wú)菌檢查等）。如附帶專(zhuān)用溶劑，需提供專(zhuān)用溶劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

       PS：I期要求比較寬松，僅要求應(yīng)提供初步的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。說(shuō)明檢查項(xiàng)目可接受的限度、分析方法、代表性圖譜。但到了III期，通常需提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中列出的主要控制項(xiàng)目的具體分析方法；如采用色譜方法，常需明確色譜條件，包括色譜柱類(lèi)型、流動(dòng)相系統(tǒng)、洗脫程序、檢測(cè)器類(lèi)型及參數(shù)等。

       分析方法

       III期要求：提供具體分析方法（如采用色譜方法，需明確色譜條件）。

       PS：I期僅要求根據(jù)劑型、產(chǎn)品特點(diǎn)等設(shè)置適宜的質(zhì)控項(xiàng)目和分析方法。但到了III期，指南已明確要求分析方法，必須具體。

       分析方法的驗(yàn)證

       III期要求：以表格的形式總結(jié)方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果，需提供典型圖譜。如選擇藥典方法，需提供藥典方法適用性確認(rèn)信息。

       PS：I期要求在藥品開(kāi)發(fā)初期，不需要提交全面完整的分析方法驗(yàn)證資料，但至少應(yīng)提供方法的專(zhuān)屬性、靈敏度等關(guān)鍵項(xiàng)目的驗(yàn)證信息。到了III期，通常應(yīng)對(duì)分析方法進(jìn)行相應(yīng)的驗(yàn)證，但由于不同申請(qǐng)人的研發(fā)和注冊(cè)申報(bào)策略有所不同，有的企業(yè)可能在進(jìn)入臨床Ⅲ期試驗(yàn)前尚未進(jìn)行系統(tǒng)方法學(xué)驗(yàn)證，僅有部分驗(yàn)證信息。

       批分析

       III期要求：更新批分析匯總，包括非臨床安全性研究批次（必要時(shí)）、Ⅰ/Ⅱ期臨床樣品批次、穩(wěn)定性批次以及可代表Ⅲ期臨床樣品的批次。需注明批號(hào)、批量、處方工藝（可以代號(hào)形式提供）、生產(chǎn)地點(diǎn)、生產(chǎn)日期、用途、分析方法（可以編號(hào)或版本號(hào)形式提供）、控制限度以及實(shí)測(cè)結(jié)果。提供可代表Ⅲ期臨床樣品批次的檢驗(yàn)報(bào)告。

       PS：I期要求提供關(guān)鍵研究批次（如用于安全性研究、穩(wěn)定性研究、臨床研究等）的檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)，但到了III期則需匯總之前所有關(guān)鍵批次的信息，尤其是注冊(cè)相關(guān)、臨床相關(guān)的批次，從而形成一個(gè)大的匯總，可以清晰的了解工藝的穩(wěn)定性，以及雜質(zhì)的整體走向。

       雜質(zhì)

       III期要求：提供制劑中存在但未涵蓋在S.3.2項(xiàng)下的雜質(zhì)信息，包括雜質(zhì)名稱(chēng)和/或代號(hào)、結(jié)構(gòu)、降解途徑、安全性支持限度等。對(duì)于結(jié)構(gòu)尚未闡明的超過(guò)鑒定限度的雜質(zhì)，也需提供相對(duì)保留時(shí)間、是否在標(biāo)準(zhǔn)中作為特定雜質(zhì)控制、安全性支持限度等信息。

       PS：到了III期，首先要補(bǔ)充存在且原料藥部分未列出的雜質(zhì)信息，這里最為重要的即降解相關(guān)雜質(zhì)?；趯?duì)降解途徑的深入研究，方便申請(qǐng)人和審評(píng)人員充分地理解包括潛在降解產(chǎn)物在內(nèi)的各種降解雜質(zhì)，同時(shí)也更容易明確各類(lèi)降解雜質(zhì)的安全性支持限度。即使是那些未知結(jié)構(gòu)的特定雜質(zhì)，也應(yīng)該予以特別關(guān)注，匯總相關(guān)信息，如不同色譜分析條件下的相對(duì)保留時(shí)間、是否在標(biāo)準(zhǔn)中作為特定雜質(zhì)控制、安全性支持限度等信息。

       質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)

       III期要求：說(shuō)明可能影響有效性和安全性的檢測(cè)項(xiàng)目和可接受限度的設(shè)定依據(jù)。如不制定針對(duì)劑型的常規(guī)檢查項(xiàng)目，需說(shuō)明其合理性。

       PS：強(qiáng)調(diào)，需要說(shuō)明相對(duì)于Ⅰ/Ⅱ期臨床標(biāo)準(zhǔn)，Ⅲ期臨床質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更的內(nèi)容。如涉及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)放寬（比如刪減檢查項(xiàng)目、放寬限度要求），需提供變更原因以及變更依據(jù)；如研究進(jìn)程中涉及方法重大變更，需提供變更前后必要的支持性研究信息。

       6. 對(duì)照品

       III期要求：對(duì)于自制對(duì)照品建議提供來(lái)源、制備或純化方法、必要的結(jié)構(gòu)鑒定、標(biāo)化方法和標(biāo)化結(jié)果。對(duì)于外購(gòu)對(duì)照品，需說(shuō)明來(lái)源并提供說(shuō)明書(shū)和批號(hào)。如S.5中已涵蓋，可不重復(fù)提供。

       PS：通常在S.5中已涵蓋。

       7. 包裝系統(tǒng)

       III期要求：提供III期臨床樣品采用的包裝系統(tǒng)（包括直接接觸藥品的內(nèi)包裝以及具有功能性的外包裝）以及執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)制劑（如吸入制劑、注射劑及眼用制劑等）采用的包裝系統(tǒng)，需提供所有組件的生產(chǎn)商、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于新材料、新結(jié)構(gòu)、新用途的藥包材，需按照關(guān)聯(lián)申報(bào)要求提供相關(guān)研究信息或進(jìn)行關(guān)聯(lián)申報(bào)。

       PS：I期要求列明直接接觸包裝材料的信息和貯存條件；對(duì)于新材料、新結(jié)構(gòu)、新用途的藥包材，需提供信息并按照要求進(jìn)行關(guān)聯(lián)申報(bào)。到了III期，通常已經(jīng)具有相對(duì)明確的包裝系統(tǒng)，該包裝系統(tǒng)可能與未來(lái)商業(yè)化包裝基本一致，但也有可能有所不同，如常見(jiàn)口服制劑Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段采用高密度聚乙烯瓶包裝，而最終的商業(yè)化生產(chǎn)可能采用鋁塑泡罩包裝。但對(duì)于采用特殊給藥裝置的高風(fēng)險(xiǎn)制劑產(chǎn)品，如吸入制劑等，Ⅲ期臨床試驗(yàn)樣品采用的裝置應(yīng)盡可能與商業(yè)化產(chǎn)品保持一致，因?yàn)檫@類(lèi)產(chǎn)品的包裝系統(tǒng)可能直接影響產(chǎn)品的臨床使用有效性及安全性，選擇一致的包裝系統(tǒng)能夠更好地支持未來(lái)產(chǎn)品上市。

       8. 穩(wěn)定性

       III期要求：以表格形式提供迄今獲得的支持開(kāi)展Ⅲ期臨床試驗(yàn)的穩(wěn)定性研究結(jié)果，列明穩(wěn)定性批次的批號(hào)、批量、生產(chǎn)地點(diǎn)、生產(chǎn)日期、處方工藝（可以代號(hào)表示），各穩(wěn)定性研究使用的分析方法（可以編號(hào)表示）。提供關(guān)鍵項(xiàng)目（如有關(guān)物質(zhì)等）的代表性圖譜（如起點(diǎn)、已完成最長(zhǎng)時(shí)間點(diǎn)、質(zhì)量發(fā)生明顯變化的時(shí)間點(diǎn)等）?；谒幬锾攸c(diǎn)，可能需要提供高溫、高濕、光照、氧化以及低溫/凍融試驗(yàn)條件下的穩(wěn)定性信息?；谝陨涎芯拷Y(jié)果，提出臨床樣品的貯存條件、擬定的有效期和有效期延長(zhǎng)計(jì)劃。對(duì)于臨床中需稀釋配伍使用的產(chǎn)品，需提供稀釋配伍穩(wěn)定性研究信息；對(duì)于多劑量包裝（口服固體制劑除外），需提供必要的包裝開(kāi)啟后穩(wěn)定性研究信息。此部分信息應(yīng)能支持臨床方案中的用法。為確保NDA階段獲得足夠穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，建議提供正式穩(wěn)定性研究方案。

       PS：上述III期要求已非常清晰，這里在介紹下I期要求。I期要求應(yīng)提供制劑穩(wěn)定性研究資料，列明采用的分析方法，可用列表形式提交代表性樣品（如動(dòng)物藥理毒理學(xué)研究樣品、擬用于臨床試驗(yàn)的樣品）的初步數(shù)據(jù)及其他支持性穩(wěn)定性研究資料，應(yīng)提供關(guān)鍵項(xiàng)目的代表性圖譜。穩(wěn)定性數(shù)據(jù)應(yīng)能支持制劑的理化參數(shù)在計(jì)劃的臨床研究期間符合要求，如果計(jì)劃的試驗(yàn)周期極短，可提供有限的支持性穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。

       9. 小結(jié)

       綜上，通過(guò)對(duì)原料藥的理解、對(duì)輔料的理解，以及對(duì)制劑處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、包裝容器等內(nèi)容的研究，除了要控制臨床樣品的安全性問(wèn)題，在有效和質(zhì)量可控方面也已經(jīng)具體體現(xiàn)。Ⅲ期相對(duì)于Ⅰ/Ⅱ期過(guò)程中存在的重大變更，應(yīng)對(duì)變更內(nèi)容、變更原因進(jìn)行具體說(shuō)明，并注意評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)，視風(fēng)險(xiǎn)程度對(duì)變更前后樣品開(kāi)展適當(dāng)?shù)捏w外和/或體內(nèi)橋接研究，基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則和應(yīng)用貫穿于整個(gè)產(chǎn)品開(kāi)發(fā)過(guò)程。雖然，國(guó)內(nèi)很多人對(duì)于創(chuàng)新藥的制劑技術(shù)，并不十分在意，側(cè)重點(diǎn)仍舊是候選藥物的發(fā)現(xiàn)，但通過(guò)近年來(lái)國(guó)內(nèi)外藥品市場(chǎng)的變化來(lái)看，高端制劑技術(shù)已嚴(yán)重影響我國(guó)新藥的開(kāi)發(fā)進(jìn)程，許多體外數(shù)據(jù)優(yōu)秀的候選藥物就是因?yàn)闆](méi)有很好的遞送系統(tǒng)而在體內(nèi)無(wú)效。故，創(chuàng)新藥制劑藥學(xué)研究的提升，不但要做細(xì)，在方向上還要做深！

       參考：

       1. EMA，2016，Guideline on the requirements to the chemical and pharmaceutical quality documentation concerning investigational medicinal products in clinical trials （draft）.

       2. FDA，2003，Guidance for Industry INDs for Phase 2 and Phase 3 Studies Chemistry，Manufacturing，and Controls Information.

       3. FDA，1995，Guidance for Industry Content and Format of Investigational New Drug Applications（INDs）for Phase 1 Studies of Drugs，Including Well-Characterized，Therapeutic，Biotechnology-derived Products.

       4. FDA，2008，Guidance for Industry CGMP for Phase 1 Investigational Drugs.

       5. EMA，2014，Guideline on process validation for finished products information and data to be provided in regulatory submissions.

       6. ICH，2014，M7 Assessment and Control Of DNA Reactive （Mutagenic）Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk

       7.國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局，化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（修訂），2015年第3號(hào)通告

       8.國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局，《關(guān)于發(fā)布藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批有關(guān)事項(xiàng)的公告》（2016年第134號(hào)）

       9.國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局，《關(guān)于發(fā)布藥包材藥用輔料申報(bào)資料要求（試行）的通告》（2016年第155號(hào)）

       10.創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）Ⅲ 期臨床試驗(yàn)藥學(xué)研究信息指南

       11.《新藥I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)技術(shù)指南》