三代“格列衛(wèi)”同臺(tái)競(jìng)技 「尼洛替尼」又一適應(yīng)癥獲批

       2019年11月20日，諾華發(fā)布消息稱(chēng)，近日，諾華腫瘤（中國(guó)）旗下產(chǎn)品達(dá)希納®（尼洛替尼）新適應(yīng)癥獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，用于治療2歲以上兒童慢性髓性白血病。

       這是繼2009年尼洛替尼獲批用于治療既往治療（包括伊馬替尼）耐藥或不耐受的費(fèi)城染色體陽(yáng)性的慢性髓性白血?。≒h+CML）慢性期或加速期成人患者和2016年獲批用于治療新診斷的費(fèi)城染色體陽(yáng)性的慢性髓性白血?。≒h+CML）慢性期成人患者后，在中國(guó)獲批的又一適應(yīng)癥。

       新適應(yīng)癥的獲批也使尼洛替尼成為國(guó)內(nèi)二代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）藥物中唯一用于治療兒童慢性髓性白血病的藥物。

       實(shí)際上，在慢性髓性細(xì)胞白血?。–ML）治療領(lǐng)域中，BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑（TKI）藥物已從第一代伊馬替尼（商品名“格列衛(wèi)”）進(jìn)入到第二代尼洛替尼（達(dá)希納）、達(dá)沙替尼（施達(dá)賽）以及新型二代氟馬替尼，并正向第三代邁進(jìn)，例如亞盛醫(yī)藥HQP1351。

       第一代TKI：CML靶向治療始于伊馬替尼

       伊馬替尼作為正式針對(duì)BCR-ABL靶點(diǎn)的首個(gè)上市藥物，拉開(kāi)了腫瘤TKI靶向治療的序幕。據(jù)了解，伊馬替尼由諾華研發(fā)，于2001年5月獲美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，2001年11月獲歐洲藥物管理局（EMA）批準(zhǔn)上市，后于2002年進(jìn)入中國(guó)，成為慢粒白血病的一線用藥，商品名“格列衛(wèi)”，在電影《我不是藥神》上映后引發(fā)了市場(chǎng)高度關(guān)注。

       目前，伊馬替尼已經(jīng)過(guò)了專(zhuān)利保護(hù)期，仿制藥也自2013開(kāi)始不斷獲批——豪森藥業(yè)“國(guó)產(chǎn)格列衛(wèi)”（商品名“昕維”）2013年獲批，并在2018年成為該藥品首家通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的企業(yè)；正大天晴“格尼可”于2013年獲批，2019年通過(guò)一致性評(píng)價(jià)；石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)“諾利寧”則于2014年獲批。

       從市場(chǎng)占比看，“格列衛(wèi)”份額占到80%以上，隨后是豪森藥業(yè)的“昕維”約為12%，正大天晴的“格尼可”約為3%，石藥歐意的“諾利寧”占比較小，不足1%。

       除上述四家分割者外，藥友制藥、齊魯制藥、信立泰等眾多藥企紛紛加入“國(guó)產(chǎn)格列衛(wèi)”的競(jìng)爭(zhēng)格局中，不容小覷。

       第二代TKI：諾華、BMS爭(zhēng)雄，豪森“有戲”

       伊馬替尼令慢性髓性細(xì)胞白血?。–ML）成為一種可控的慢性疾病，但其仍有改進(jìn)的空間，隨著百時(shí)美施貴寶達(dá)沙替尼、諾華尼洛替尼的推出，第二代酪氨酸激酶抑制劑在CML的一線和二線治療中逐漸占據(jù)了重要地位。

       作為伊馬替尼的同門(mén)，尼洛替尼被稱(chēng)作是“格列衛(wèi)”的更新產(chǎn)品。體外研究顯示，尼洛替尼能夠選擇性抑制bcr-aLl自磷酸化，降低野生型bcr-aLl和“格列衛(wèi)”耐藥突變細(xì)胞的增殖和發(fā)育能力。2018年，諾華腫瘤藥業(yè)務(wù)收入為118.11億美元，尼洛替尼（達(dá)希納）、伊馬替尼（格列衛(wèi)）年度銷(xiāo)售均超過(guò)10億美元，影響力可見(jiàn)一斑。

       截至目前，尼洛替尼在中國(guó)已經(jīng)獲批三個(gè)適應(yīng)癥：用于治療既往治療（包括伊馬替尼）耐藥或不耐受的費(fèi)城染色體陽(yáng)性的慢性髓性白血?。≒h+CML）慢性期或加速期成人患者、費(fèi)城染色體陽(yáng)性的慢性髓性白血?。≒h+CML）慢性期成人患者、2歲以上兒童慢性髓性白血病。

       達(dá)沙替尼則是由百時(shí)美施貴寶研發(fā)，2006年獲美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療對(duì)包括甲磺酸伊馬替尼在內(nèi)的治療方案耐藥或不能耐受的慢性髓細(xì)胞樣白血病（CML）所有病期（慢性期、加速期、淋巴細(xì)胞急變期和髓細(xì)胞急變期）的成年患者，后續(xù)又獲得多個(gè)新的適應(yīng)癥批準(zhǔn)，迄今已經(jīng)在40余個(gè)國(guó)家獲批上市，并于2011年在中國(guó)獲批，商品名“施達(dá)賽”。

       值得一提的是，達(dá)沙替尼在我國(guó)已經(jīng)首仿上市（2013年9月正大天晴成功拿下首仿），并且價(jià)格遠(yuǎn)低于原研藥。實(shí)際上，達(dá)沙替尼的仿制大戰(zhàn)并不遜色于伊馬替尼，雙鷺?biāo)帢I(yè)、石藥歐意、齊魯制藥、國(guó)藥一心等更是覬覦已久。

       此外，豪森藥業(yè)歷時(shí)超過(guò)十年研發(fā)的氟馬替尼更是以新型二代Bcr-AblTKI抑制劑，被認(rèn)為是升級(jí)版的“格列衛(wèi)”，從其藥品分子結(jié)構(gòu)上看，氟馬替尼是在諾華尼洛替尼分子結(jié)構(gòu)上的優(yōu)化產(chǎn)生。

       2006年9月，豪森藥業(yè)首次提交化藥1.1臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，2007年8月批準(zhǔn)臨床。2008年獲國(guó)家科技重大專(zhuān)項(xiàng)支持，2012年獲江蘇省科技成果轉(zhuǎn)化專(zhuān)項(xiàng)支持，2018年9月以具有明顯治療優(yōu)勢(shì)創(chuàng)新藥為由被納入優(yōu)先審評(píng)程序。2019年11月，由豪森藥業(yè)自主研發(fā)的抗腫瘤1類(lèi)新藥氟馬替尼（受理號(hào)：CXHS1800017）在國(guó)內(nèi)的上市申請(qǐng)審批狀態(tài)變更為「在審批」，經(jīng)過(guò)一輪補(bǔ)充資料、臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查和生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查，預(yù)測(cè)該藥將很快獲批上市。

       圖1氟馬替尼研發(fā)審批歷程，來(lái)源：藥智網(wǎng)數(shù)據(jù)

       據(jù)了解，氟馬替尼明顯抑制細(xì)胞內(nèi)BCR-ABL酪氨酸激酶的活性，作用強(qiáng)于伊馬替尼；對(duì) BCR-ABL的下游信號(hào)如extracellualar-regulated kinase （ERK）)以及血小板衍生生長(zhǎng)因子受體 （PDGFR）也有抑制作用。

       2019年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）上，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所張麗教授展示了氟馬替尼慢性髓系白血病治療的III期臨床研究結(jié)果。結(jié)果顯示，對(duì)于我國(guó)初診慢性髓系白血病慢性期患者，氟馬替尼與伊馬替尼的安全性相當(dāng)，但氟馬替尼在3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月的療效均優(yōu)于伊馬替尼。

       作為自主研發(fā)的第二代新型Bcr-AblTKI抑制劑，氟馬替尼獲批后，將與豪森藥業(yè)“4+7”集采品種伊馬替尼（商品名“昕維”）協(xié)同占領(lǐng)搶占慢性粒細(xì)胞白血病市場(chǎng)，擴(kuò)大市場(chǎng)優(yōu)勢(shì)地位。

       第三代TKI：耐藥性搶眼，明年有望遞交NDA

       “江山代有人才出，一代新人勝舊人”。TKI藥物雖然開(kāi)創(chuàng)了慢粒白血病靶向治療時(shí)代，為慢粒白血病的治療帶來(lái)了巨大的改觀，但耐藥性的出現(xiàn)促使生物醫(yī)藥企業(yè)不得不進(jìn)一步開(kāi)發(fā)更為新型的TKI藥物。

       以亞盛醫(yī)藥基于BCR-ABL突變體的新一代激酶抑制劑HQP1351為例，作為口服第三代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）藥物，靶向多種突變，包括具有T315I突變的類(lèi)型，初步的臨床數(shù)據(jù)顯示，該產(chǎn)品可以有效克服一代、二代BCR-ABL TKI耐藥，尤其是對(duì)T315I突變的慢性髓性白血?。–ML）患者有顯著療效。

       圖2亞盛醫(yī)藥臨床產(chǎn)品組合，來(lái)源：企業(yè)官網(wǎng)

       亞盛醫(yī)藥今年11月在第61屆美國(guó)血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)上公布了針對(duì)TKI耐藥的第三代BCR-ABL抑制劑HQP1351臨床安全性與初步療效的I期結(jié)果的更新數(shù)據(jù)，截至2019年5月27日，該研究共納入101例患者。研究數(shù)據(jù)顯示，HQP1351在TKI耐藥的CML患者（包括攜帶T315I突變的患者）中具有良好的耐受性，并表現(xiàn)出顯著且持久的抗腫瘤活性。

       新浪醫(yī)藥獲悉，HQP1351的關(guān)鍵II期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，亞盛醫(yī)藥計(jì)劃于2020年年中在中國(guó)遞交NDA。今年7月，F(xiàn)DA也批準(zhǔn)了該藥物可以在美國(guó)進(jìn)行治療T315I突變或TKI抗藥性CML患者Ib期臨床試驗(yàn)的IND。

       根據(jù)Frost＆Sullivan資料顯示，2018年在中國(guó)的慢性髓性白血?。–ML）藥物銷(xiāo)售額達(dá)46億元，到2023年市場(chǎng)規(guī)模將預(yù)計(jì)增長(zhǎng)至142億元。

       該領(lǐng)域內(nèi)，會(huì)不會(huì)出現(xiàn)國(guó)內(nèi)藥企問(wèn)鼎的局面？就目前的市場(chǎng)格局和產(chǎn)品開(kāi)發(fā)進(jìn)展而言，尚沒(méi)有企業(yè)具有與諾華、百時(shí)美施貴寶等爭(zhēng)雄的實(shí)力，但豪森藥業(yè)的第二代新型Bcr-Abl TKI抑制劑以及亞盛藥業(yè)的第三代已經(jīng)具備了相應(yīng)的市場(chǎng)潛力。隨著價(jià)格、競(jìng)爭(zhēng)因素的影響，跨國(guó)藥企CML藥物市場(chǎng)份額將會(huì)持續(xù)走低，本土藥企的機(jī)會(huì)就在這里！