百濟(jì)風(fēng)云，與安進(jìn)27億美元的聯(lián)姻

       2019年11月1日，安進(jìn)以27億美金購入20.5%的百濟(jì)神州股份，百濟(jì)將在中國開發(fā)和商業(yè)化多款安進(jìn)已獲批的腫瘤產(chǎn)品——Xgeva（地舒單抗）、Kyprolis（卡非佐米）和CD3/19雙特異性抗體藥物Blinatumomab(博納吐單抗)，還將在全球范圍內(nèi)共同開發(fā)20款抗腫瘤藥物，包括近期廣受關(guān)注的KRAS G12C抑制劑AMG 510，朋友圈一片嘩然。

       在經(jīng)歷新基被BMS并購截胡、PD-1單抗在國內(nèi)市場遲遲未獲批、做空風(fēng)波后，百濟(jì)一直深陷輿論危機(jī)，而這次與安進(jìn)的聯(lián)姻一舉粉碎了上述危機(jī)，股價(jià)應(yīng)聲上漲30%，市值迫近900億，還進(jìn)一步鞏固了自己全球化的路線，可謂是一舉多得。

       原來百濟(jì)神州的痛點(diǎn)主要是新品上市慢、品種過少，和銷售渠道鋪陳不協(xié)調(diào)，為業(yè)界所詬病。通過這次安進(jìn)的合作，百濟(jì)產(chǎn)品線有望在明年初擴(kuò)充到8個(gè)，一解燃眉之急。

       安進(jìn)在目睹默沙東、阿斯利康等公司在國內(nèi)腫瘤領(lǐng)域的強(qiáng)勢崛起，蠢蠢欲動(dòng)，這次與百濟(jì)的重磅聯(lián)手也算成功打開了國內(nèi)銷售+審批+研發(fā)的渠道。

       KRAS抑制劑AMG510的協(xié)議、只字未提的替雷利珠單抗，也讓交易的細(xì)節(jié)撲所迷離。不過這次教科書級(jí)別的合作，一掃雙方各自處境的陰霾，為業(yè)界嘖嘖稱贊，堪稱完美。

       本文主要以產(chǎn)品管線的角度，對(duì)這次合作進(jìn)行解析。

       一

       PD-1單抗

       心血管領(lǐng)域的式微、腫瘤發(fā)病率的逐年遞升、免疫時(shí)代的新起，加上PD-1單抗在多個(gè)瘤種的接連獲批，天時(shí)地利的諸多因素，讓PD-(L)1成為了百年難得一遇的重磅 炸 彈，在市場上大放光彩。而隨著BMS、默沙東的OK相繼在國內(nèi)上市，國內(nèi)PD-1抑制劑400億的市場暗潮涌動(dòng)。

       彼時(shí)天下八分，大局初定。君實(shí)的特瑞普利單抗成為了本土首個(gè)上市的PD-1單抗，用于黑色素的治療，定義了PD-1單抗的最低價(jià)。

       赴港上市的信達(dá)先于恒瑞拿下了首個(gè)霍奇性淋巴瘤適應(yīng)癥，半年銷售額為3.32億，如今更是單月近億，不逞多讓。

       恒瑞，本土研發(fā)一哥，雖然卡瑞利珠單抗最晚上市，不過其國內(nèi)適應(yīng)癥鋪設(shè)最廣，食管癌二線、肝癌二線和非鱗NSCLC處于NDA申請(qǐng)階段，上市三四個(gè)月就斬獲了4億左右市場，坊間更是傳言2020年底超越K藥，成為國內(nèi)NO.1，底氣十足。

       百濟(jì)的替雷利珠單抗，全球化的戰(zhàn)略布局，多個(gè)重磅適應(yīng)癥的加持下，有望后發(fā)制人，目前霍奇金淋巴瘤與尿路上皮癌處于NDA申請(qǐng)階段，肺癌、胃癌等多個(gè)大瘤種位列前茅，加上這次與安進(jìn)的深度合作，無疑讓其在國內(nèi)市場競爭上越發(fā)游刃有余。

       BMS的O藥國內(nèi)獲批二線NSCLC與頭頸癌，最近ESMO會(huì)議上PD-1+CTLA-4雙免疫聯(lián)合用藥，成為首個(gè)不論P(yáng)D-L1表達(dá)情況，都能顯著延長OS的藥物，有望一掃在NSCLC失意的陰霾。

       默沙東的K藥國內(nèi)已經(jīng)拿下了非鱗NSCLC一線聯(lián)合用藥與單藥NSCLC一線，引領(lǐng)免疫風(fēng)騷，國內(nèi)輕松沖破20億的成績。Keynote-042中國數(shù)據(jù)更是優(yōu)于全球數(shù)據(jù)，打開了國內(nèi)諸多PI的新世界。

       羅氏的T藥，斬獲一線NSCLC+SCLC和三陰性乳腺癌，個(gè)個(gè)都是重磅適應(yīng)癥，國內(nèi)上市在即；阿斯利康的I藥成為了首個(gè)III期NSCLC輔助用藥的PD-1抑制劑，初見鋒芒。

       整體來看，百濟(jì)在NSCLC、肝癌、胃癌、食管癌等多個(gè)重磅適應(yīng)癥都處在臨床III期，處于國內(nèi) PD-1 產(chǎn)品第一梯隊(duì)。全球進(jìn)展中，百濟(jì)神州更是不逞多讓，遙遙領(lǐng)先國內(nèi)其他企業(yè)。這恐怕也是安進(jìn)公司最為看重的，在全球腫瘤市場的爭奪戰(zhàn)中，PD-(L)1儼然成為了比賽的入場券。默沙東、BMS同領(lǐng)免疫時(shí)代風(fēng)騷，K、O兩藥百億業(yè)界近在咫尺；羅氏、阿斯利康的PD-L1單抗在NSCLC、SCLC等瘤種的重大突破，也初具重磅炸 彈氣質(zhì)；諾華的PD-1單抗 PDR001有望成為第七個(gè)上市；GSK與默克合作開發(fā)PD-L1/TGFβ雙功能抗體，一個(gè)有望超越K藥的存在；Lilly和信達(dá)、bayer和基石的合作，無一例外都是想在免疫時(shí)代分一杯羹。

       孤單是一個(gè)人的狂歡，狂歡是一群人的孤單。在腫瘤免疫時(shí)代還未塵埃落定之前，PD-(L)1將成為所有藥企共同的焦慮。雖然百濟(jì)的特雷利珠單抗并未披露到合作細(xì)則中，不過在焦慮日益加劇的今天，PD-1單抗的全球進(jìn)展恐怕是安進(jìn)最不可抗拒的吧。

       二

       血液瘤

       百濟(jì)管線中除卻PD-1單抗外，最為矚目的莫過于二代BTK抑制劑澤布替尼，榮膺孤兒藥資格、快速通道資格、突破性療法等多項(xiàng)FDA的認(rèn)定榮譽(yù)，有望成為我國真正意義上的首個(gè)被FDA批準(zhǔn)的原創(chuàng)新藥。

       此外，BTK抑制劑已經(jīng)成為了血液瘤中最炙手可熱的藥物，2018年依布替尼全球銷售額高達(dá)62億美元，趕超來那度胺無非是時(shí)間問題。

       而在與依布替尼對(duì)比中，二代BTK抑制劑澤布替尼更是完全不落下風(fēng)，頗具best-in-class意味。對(duì)CLL/SLL的臨床試驗(yàn)中，贊布替尼的客觀緩解率高達(dá)92%（伊布替尼為83%），套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）和華氏巨球蛋白血癥（WM），贊布替尼的客觀緩解率達(dá)到了92%！服藥兩年后，伊布替尼組有大約70%患者沒有進(jìn)展，贊布替尼組更是高達(dá)90%以上。

       血液瘤其他管線中，百濟(jì)還手握從新基公司合作的來那度胺（多發(fā)性骨髓瘤）和阿扎胞苷（骨髓增生異常綜合征），加上這次從安進(jìn)公司引入的硼替佐米升級(jí)版—卡非佐米（多發(fā)性骨髓瘤）、CD3/19雙特異性抗體藥物博納吐單抗（急性淋巴細(xì)胞白血病）、RANKL抑制劑（骨質(zhì)疏松與骨轉(zhuǎn)移實(shí)體瘤與血液瘤），一越成為了國內(nèi)血液瘤創(chuàng)新藥產(chǎn)品最多的公司。百濟(jì)神州的多個(gè)產(chǎn)品互為犄角，具有協(xié)同優(yōu)勢，在國內(nèi)血液瘤競爭日益加劇的市場中游刃有余。

       三

       安進(jìn)產(chǎn)品管線

       遙想安進(jìn)當(dāng)年，非格司亭初上了，雄姿英發(fā)，羽扇綸巾，談笑間，檣櫓灰飛煙滅。曾經(jīng)與羅氏諾華并駕齊驅(qū)的老牌腫瘤勁旅，伴隨著核心產(chǎn)品培非格司亭專利到期，如今面對(duì)BMS、默沙東等后起之秀也顯得有些黯然失色，不復(fù)當(dāng)年的統(tǒng)治力。

       在錯(cuò)失PD-1良機(jī)后，安進(jìn)則將重心押寶在雙抗領(lǐng)域。此次與百濟(jì)合作的過程中，安進(jìn)也幾乎是拿出腫瘤管線中所有的家底，一代Bite雙抗和二代半衰期延長Bite雙抗悉數(shù)登場，誠意十足。

       而在協(xié)議中，C位無疑是如今炙手可熱的KRAS抑制劑AMG510，一個(gè)被譽(yù)為有望締造百億美元規(guī)模的小分子抑制劑，也是如今靶向藥物最大的滄海遺珠。

       曾幾何時(shí)，KRAS一直被認(rèn)為是不可成藥的靶點(diǎn)，堪稱靶向藥的珠穆朗瑪，讓業(yè)界愛恨交加。其在多種腫瘤高突變頻率（97.7%胰 腺癌、44.7%結(jié)直腸癌、30.9%肺腺癌……），無數(shù)研究者為之瘋狂；近三十年研發(fā)現(xiàn)狀慘淡讓無數(shù)后來者望而退步，巨大的研發(fā)難度可想而知。

       其研發(fā)最主要的難度：①缺少足夠大的可伸縮口袋，小分子抑制劑很難進(jìn)入；②RAS與正?？沙伤幖っ福‥GFR等）相比，對(duì)于ATP結(jié)合親和力上高了百萬級(jí)別，加上ATP的高濃度。小分子KRAS競爭抑制劑研發(fā)宛如黃粱美夢(mèng)，鏡花水月，可望不可即。

       直到KRAS G12C突變重新開始喚醒了大眾的信心：G12C突變后存在適當(dāng)大小的口袋、GTP與KRAS的親和力顯著降低，具備了研發(fā)的可能性。

       AMG510作為第一個(gè)KRAS抑制劑備受矚目，2019WCLC會(huì)議上，安進(jìn)公布了其I期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)， 23例NSCLC患者ORR創(chuàng)下史上新高，達(dá)到48%，而DCR更是達(dá)到96%！

       根據(jù)協(xié)議規(guī)定，百濟(jì)神州在合作期內(nèi)享有上述所有產(chǎn)品的市場權(quán)限，到期后有權(quán)獲得每款產(chǎn)品（不包括AMG 510）在中國以外的全球銷售的特許使用費(fèi)。AMG 510是否正具備超級(jí)重磅炸 彈的潛質(zhì)，也讓業(yè)界浮想聯(lián)翩。

       總結(jié)

       百濟(jì)神州與安進(jìn)的27億美元聯(lián)姻，是全球生物制藥企業(yè)和中國生物制藥企業(yè)之間迄今為止金額最大、涉及產(chǎn)品與管線藥物最多的交易。這次的捆綁合作，無疑是巨大的商業(yè)成功。

       百濟(jì)神州短時(shí)間拿下多個(gè)創(chuàng)新藥品種，27億美元的現(xiàn)金流進(jìn)一步補(bǔ)充了財(cái)政收入，國際知名度與商業(yè)價(jià)值與日俱增，成為了國內(nèi)當(dāng)之無愧的biotech龍頭企業(yè)。安進(jìn)27億美元手握百濟(jì)20%股權(quán)，一舉打開了國內(nèi)的銷售+審批+研發(fā)的渠道，還將全球多個(gè)產(chǎn)品開發(fā)費(fèi)用分?jǐn)偨o了百濟(jì)。

       相比于全球化一流的研發(fā)水準(zhǔn)、百濟(jì)神州在商業(yè)推廣能力與恒瑞、齊魯、天晴等傳統(tǒng)藥企相比可謂是差強(qiáng)人意。如果說以前的困境來自于產(chǎn)品過少，這次與安進(jìn)的合作，無疑給百濟(jì)神提供了一次觸底反彈的機(jī)會(huì)。股市起伏，波譎云詭，百濟(jì)能否擺脫大家的質(zhì)疑，與恒瑞、信達(dá)等公司一較高下？安進(jìn)能否絕地反擊，再創(chuàng)往日輝煌？未來就讓我們拭目以待！

       參考：

       百濟(jì)神州官網(wǎng)

       藥渡官網(wǎng)