信達(dá)的研發(fā)管線分析

       2011年，信達(dá)生物制藥公司悄然而立，在經(jīng)過五六輪的融資過后，七年后赴港上市，一越成為如今網(wǎng)紅企業(yè)，炙手可熱，市場(chǎng)上春風(fēng)得意，規(guī)模達(dá)300億。

       創(chuàng)始人俞德超擁耕耘生物藥二十余載，在業(yè)界享譽(yù)盛名；是世界上第一個(gè)上市的溶瘤病毒"安柯瑞"的發(fā)明者，也是國(guó)內(nèi)首款創(chuàng)新型人源類抗體藥物--康柏西普的發(fā)明者，榮譽(yù)等身。

       公司在抗體領(lǐng)域的專注，和如今生物單抗大行其道、蓬勃發(fā)展的時(shí)代不謀而合，引領(lǐng)國(guó)內(nèi)生物研發(fā)的潮流。

       本文就信達(dá)的發(fā)展和研發(fā)布局做出分析，如有不足之處，還望各位大佬留言補(bǔ)充一二。（恒瑞、天晴、豪森、百濟(jì)參見下文鏈接，下篇為齊魯或石藥）。

       一、

       公司的發(fā)展

       時(shí)間撥回2011年，彼時(shí)，阿達(dá)木單抗接替了氯吡格雷即將開啟了自己的十年霸主之路；如今大火特火的PD-1單抗O藥在臨床也開始嶄露鋒芒，初具成效。全球TOP10榜單中，化藥式微，一場(chǎng)生物藥的爆發(fā)浪潮滾滾而來。

       國(guó)內(nèi)，俞德超已經(jīng)憑借康柏西普研發(fā)的成功，在業(yè)界聲名鵲起。在耕耘科學(xué)界十余載后，萌生了創(chuàng)業(yè)的想法，信達(dá)生物制藥公司在2011年10月孕育而生。憑借其在生物界的盛名，備受投資者的青睞，A-E五輪一共融資5.62億美元。在公司成立不久后，就立馬啟動(dòng)了信迪利單抗的立項(xiàng)，研發(fā)代號(hào)IBI308，也就是后來國(guó)內(nèi)首個(gè)霍奇金淋巴瘤的PD-1單抗。

       公司經(jīng)過8年努力，建立了一條包括18個(gè)單克隆抗體藥物的產(chǎn)品管線，覆蓋腫瘤、眼底病、自身免疫疾病、心血管病等四大疾病領(lǐng)域，躋身國(guó)內(nèi)生物藥研發(fā)一線行列。

       豐富的產(chǎn)品管線一方面得益于創(chuàng)始人在生物領(lǐng)域富有遠(yuǎn)見的布局，更來自于公司對(duì)于研發(fā)投入持之以恒的支出。在未有盈利情況下，信達(dá)就堅(jiān)定了自己的小目標(biāo)：成為國(guó)內(nèi)生物公司的領(lǐng)軍者。2018年研發(fā)投入12.2億，2019年上半年研發(fā)投入為6.71億，僅次于百濟(jì)、天晴、恒瑞、復(fù)星、石藥，位列國(guó)內(nèi)第六，魄力可見一斑。其在腫瘤免疫、生物類似藥都是國(guó)內(nèi)的佼佼者。

       二、

       信迪利單抗

       PD-1抑制劑憑借一旦奏效多年獲益、低毒副作用、可以覆蓋多個(gè)適應(yīng)癥等優(yōu)勢(shì)，儼然成為了如今腫瘤市場(chǎng)的當(dāng)紅炸子雞。而隨著BMS、默沙東的OK相繼在國(guó)內(nèi)上市，國(guó)內(nèi)PD-1抑制劑400億市場(chǎng)暗潮涌動(dòng)。

       彼時(shí)天下八分，大局初定。君實(shí)的特瑞普利單抗成為了本土首個(gè)上市的PD-1單抗，用于黑色素的治療，定義了PD-1單抗的最低價(jià)。

       赴港上市的信達(dá)先于恒瑞拿下了首個(gè)霍奇性淋巴瘤適應(yīng)癥，半年銷售額為3.32億，如今更是單月近億，不逞多讓。2019年WCLC會(huì)議上，信迪利單抗與安羅替尼在NSCLC一線治療ORR高達(dá)72.7%，大放異彩，頗具best in class意味。

       恒瑞，本土研發(fā)一哥，雖然卡瑞利珠單抗最晚上市，不過其國(guó)內(nèi)適應(yīng)癥鋪設(shè)最廣，食管癌二線、肝癌二線和非鱗NSCLC處于NDA申請(qǐng)階段，上市三四個(gè)月就斬獲了4億左右市場(chǎng)，坊間更是傳言2020年底超越K藥，成為國(guó)內(nèi)NO.1，底氣十足。

       百濟(jì)的替雷利珠單抗，全球化的戰(zhàn)略布局，多個(gè)重磅適應(yīng)癥的加持下，有望后發(fā)制人，目前霍奇金淋巴瘤與尿路上皮癌處于NDA申請(qǐng)階段。

       BMS的O藥國(guó)內(nèi)獲批二線NSCLC與頭頸癌，最近ESMO會(huì)議上PD-1+CTLA-4雙免疫聯(lián)合用藥，成為首個(gè)不論P(yáng)D-L1表達(dá)情況，都能顯著延長(zhǎng)OS的藥物，有望一掃在NSCLC失意的陰霾。

       默沙東的K藥國(guó)內(nèi)已經(jīng)拿下了非鱗NSCLC一線聯(lián)合用藥與單藥NSCLC一線，引領(lǐng)免疫風(fēng)騷，國(guó)內(nèi)輕松沖破20億的成績(jī)。Keynote-042中國(guó)數(shù)據(jù)更是優(yōu)于全球數(shù)據(jù)，打開了國(guó)內(nèi)諸多PI的新世界。

       羅氏的T藥，斬獲一線NSCLC+SCLC和三陰性乳腺癌，個(gè)個(gè)都是重磅適應(yīng)癥，國(guó)內(nèi)上市在即；阿斯利康的I藥成為了首個(gè)III期NSCLC輔助用藥的PD-1抑制劑，初見鋒芒。

       整體來看，信達(dá)在NSCLC、肝癌、胃癌、食管癌等多個(gè)重磅適應(yīng)癥都處在臨床III期，處于國(guó)內(nèi) PD-1 產(chǎn)品第一梯隊(duì)。

       聯(lián)合用藥方面，信達(dá)更多采取外部合作居多。除了與公司自主研發(fā)的貝伐單抗類似藥（IBI305） 聯(lián)用外，與微芯生物的西達(dá)本胺（HDAC 抑制劑）、盛諾基的 SNG1005（紫杉醇與氨基酸短肽偶聯(lián)化合物）和天晴的安羅替尼（多靶點(diǎn)抗血管TKI）……開展藥物聯(lián)用試驗(yàn)。

       臨床適應(yīng)癥的獲批、醫(yī)保目錄的爭(zhēng)奪、資本的博弈、聯(lián)合用藥的搭配……都讓國(guó)內(nèi)PD-1抑制劑市場(chǎng)爭(zhēng)斗懸而未決、充滿期待。

       三、

       新型腫瘤免疫抑制劑

       腫瘤免疫的關(guān)鍵在于T細(xì)胞的激活與對(duì)于腫瘤細(xì)胞的殺傷。T細(xì)胞的活化除了APC提呈腫瘤抗原給T細(xì)胞識(shí)別外，還需要第二信號(hào)--共刺激分子。激活與共抑制信號(hào)如同陰陽五行一樣，共同形成人體的穩(wěn)態(tài)平衡。只不過在大自然幾千年的博弈間，腫瘤細(xì)胞略勝一籌，會(huì)過度表達(dá)PD-L1/L2、CTLA-4共抑制分子，抑制T細(xì)胞的活性，逃逸T細(xì)胞的殺傷。

       隨著PD-1單抗在臨床治療與市場(chǎng)的大獲成功，諸多公司開始加入到新一輪的免疫檢查點(diǎn)抑制劑研發(fā)浪潮中，包括LAG-3、TIM-3等拮抗劑單抗和OX40為代表的激動(dòng)劑單抗。此外還有包括巨噬細(xì)胞“別吃我”的CD47單抗、腫瘤免疫逃逸相關(guān)的TGF-β等單抗，PD-1和其他靶點(diǎn)的雙抗也如火如荼，備受業(yè)界矚目。

       而在國(guó)內(nèi)新型腫瘤免疫治療布局中，信達(dá)無疑是進(jìn)展最為迅速的。CTLA-4、OX40、LAG-3單抗、CD47單抗；PD-1/PD-L1雙抗、PD-1/CD47雙抗……都陸續(xù)進(jìn)入臨床I期。此外，信達(dá)還與南京馴鹿對(duì)于BCMA的CAR-T療法進(jìn)行了合作，進(jìn)一步鞏固自己的優(yōu)勢(shì)。

       正如PD-1單抗在上市之初也曾慘遭BMS和默沙東的冷藏，起起伏伏后一越成為如今腫瘤治療最炙手可熱的藥物，新型免疫療法雖然如今在臨床上多以失敗告終，可兜兜轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)才是科學(xué)本來的廬山真面目。2012年，信達(dá)開啟了信迪利單抗的立項(xiàng)，走在了國(guó)內(nèi)前段；多年后繼續(xù)在其他靶點(diǎn)進(jìn)行了布局，也希望能夠誕生新一輪的重磅藥物?；蛟S對(duì)于吃瓜群眾來說，唯一美中不足的是，漏掉了被譽(yù)為二代PD-1抑制劑--PD-L1/TGF-β 雙抗吧，沒能和恒瑞進(jìn)行新一輪的PK。

       四、

       生物類似物

       隨著一致性評(píng)價(jià)和4+7帶量采購等政策的陸續(xù)實(shí)施，國(guó)內(nèi)專利到期的小分子藥物也開始迎來了自己的“中年危機(jī)”，市場(chǎng)日漸凋敝，盛景不在。而在質(zhì)量、安全性和有效性壁壘更高的生物類似物無疑也成為國(guó)內(nèi)眾多公司的避風(fēng)港。根據(jù) Frost & Sullivan 的預(yù)測(cè)，全球生物類似藥的增長(zhǎng)速度遠(yuǎn)高于原研生物藥和化學(xué)藥，國(guó)內(nèi)2030年生物類似物市場(chǎng)規(guī)模達(dá)589億。

       目前，國(guó)內(nèi)生物類似物主要集中在阿達(dá)木單抗、曲妥珠單抗、貝伐珠單抗、利妥昔單抗等超級(jí)重磅單抗藥物上。

       全球藥王--阿達(dá)木單抗囊括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病、強(qiáng)制性脊柱炎等多種自身免疫疾病，2019年全球銷售額有望突破200億美元。不過由于價(jià)格昂貴（年治療費(fèi)用20萬），未納入醫(yī)保，臨床認(rèn)知程度低導(dǎo)致國(guó)內(nèi)滲透率極低，市場(chǎng)不盡人意。目前，百奧泰、海正藥業(yè)、信達(dá)生物和復(fù)宏漢霖四家已經(jīng)進(jìn)入了BLA申請(qǐng)階段，國(guó)內(nèi)自免市場(chǎng)一觸即發(fā)。

       貝伐珠單抗是目前最暢銷的抗血管藥物，在多個(gè)癌種都體現(xiàn)出較好的臨床獲益，成為多個(gè)高發(fā)性腫瘤的一線用藥方案，包括結(jié)直腸癌和非鱗非小細(xì)胞肺癌。貝伐珠單抗在 2017 年進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保后，國(guó)內(nèi)銷售額呈現(xiàn)快速增長(zhǎng)的趨勢(shì)，銷售額從 2014 年的 5 億增長(zhǎng)至 2018 年的 21 億，年復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá) 41%。國(guó)內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)中，信達(dá)僅次于齊魯制藥，有望在百億貝伐類似物市場(chǎng)占據(jù)有利位置。

       利妥昔單抗聯(lián)合化療是 B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的一線治療方案，隨著醫(yī)保目錄的談判進(jìn)入，近年來國(guó)內(nèi)銷售額穩(wěn)定增長(zhǎng)，年復(fù)合增長(zhǎng)率 17%， 2018 年市場(chǎng)銷售額達(dá) 25 億元。2019 年 2 月，國(guó)內(nèi)首個(gè)利妥昔單抗生物類似藥——漢利康獲批上市，單次使用需 8334 元，相較原研降價(jià) 18%。信達(dá)的IBI-301緊隨其后，有望第二家上市。

       五、

       其他

       心血管市場(chǎng)上，信達(dá)布局了如今降血脂最熱門的PCSK9單抗，國(guó)內(nèi)保持遙遙領(lǐng)先，與禮來公司達(dá)成合作，引進(jìn)了IBI-362（胃泌酸調(diào)節(jié)類似物，OXM3），一項(xiàng)潛在全球同類最優(yōu)臨床階段糖尿病藥。

       眼科疾病，憑借其在康柏西普成功研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，升級(jí)版IBI-302是國(guó)內(nèi)首個(gè)VEGFR雙特異性融合蛋白，臨床優(yōu)勢(shì)顯著。

       此外，信達(dá)還與Incyte公司達(dá)成戰(zhàn)略合作，引進(jìn)了IBI-377 (itacitinib-JAK1抑制劑)、IBI-375 (pemigatinib-FGFR抑制劑)、IBI-376 (parsaclisib-- PI3Kδ抑制劑)，進(jìn)一步擴(kuò)充了其腫瘤管線的厚度。

       結(jié)語：作為國(guó)內(nèi)冉冉升起的生物創(chuàng)新型公司，信達(dá)無疑是迎合這個(gè)時(shí)代的發(fā)展。生物技術(shù)日升月異，細(xì)胞療法、雙抗、ADC層出不窮；小分子實(shí)體研發(fā)日益艱巨，結(jié)構(gòu)愈發(fā)復(fù)雜，突破了傳統(tǒng)的類藥五規(guī)則；國(guó)內(nèi)生物藥物滲透率過低，市場(chǎng)蘊(yùn)含巨大商機(jī)；4+7、DRG等政策的勢(shì)在必行，都讓信達(dá)生物的創(chuàng)新之路一片光明。信達(dá)八年倥傯研發(fā)之路，同樣也是國(guó)內(nèi)生物藥時(shí)代轉(zhuǎn)型的最好寫照。

       參考：

       1、 信達(dá)公司官網(wǎng)

       2、 信達(dá)財(cái)報(bào)

       3、 藥渡網(wǎng)

       4、 Khalil D N, Smith E, Brentjens R J, et al. The future of cancer treatment: immunomodulation, CARs and combination immunotherapy[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2016, 13(5): 273-290.