緣何屢獲垂青？小議康方生物及其研發(fā)管線

       成立不足八個年頭的康方生物，近日好事連連。9月與中國生物在上海成立合資公司，2019年10月榮獲"2019中國醫(yī)藥創(chuàng)新企業(yè)100強(qiáng)"、"新中國成立70周年醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)驕子企業(yè)"兩項殊榮，11月又獲得D倫1.5億美元的融資?？捣骄烤褂惺裁礃拥膶嵙A得社會和資本的垂青呢？

       康方生物成立于2012年，目前擁有多個全球及國內(nèi)首 創(chuàng)的抗體新藥項目。14個藥物處于藥物開發(fā)階段，涉及血栓、腫瘤、炎癥和衰弱綜合癥等方向。18個藥進(jìn)入臨床及CMC階段，10個產(chǎn)品已進(jìn)入臨床研究階段，涵蓋腫瘤免疫治療、自身免疫性疾病、和心血管疾病3大領(lǐng)域（圖1）。4個針對惡性腫瘤和重大免疫性疾病的單抗藥物入選國家衛(wèi)健委及科技部十三五"重大新藥創(chuàng)制"科技重大專項課題。AK104雙特異抗體是全球首 個進(jìn)入臨床試驗的PD-1/CTLA-4雙特異抗體。一系列以PD-1抗體為基礎(chǔ)，利用其獨(dú)特的Tetrabody雙抗平臺構(gòu)建的新型腫瘤免疫治療抗體也將相繼進(jìn)入臨床研究階段。2015年，康方將腫瘤免疫治療抗體AK107授權(quán)給全球前五強(qiáng)的制藥巨頭-美國默沙東，是中國 第 一個創(chuàng)新型生物科技公司將完全自主研發(fā)的腫瘤免疫單抗新藥授權(quán)給全 球領(lǐng) 先的制藥巨頭，具有里程碑意義。不得不佩服大佬默沙東的眼光毒辣，早早識得金子。

       圖1 康方生物臨床及CMC階段研發(fā)管線[1]

       資本大事記

       ♦ 2015年7月A輪融資，深圳創(chuàng)新投資集團(tuán)、中山迅翔資本、上海建信資本、深圳前海信諾共同出資1.3億元。

       ♦ 2018年8月B輪融資，由高特佳投資集團(tuán)領(lǐng)投，康方生物A 輪領(lǐng)投機(jī)構(gòu)深圳創(chuàng)新投資集團(tuán)、原股東前海母基金以及前海勤智資本共同參與投資3億元人民幣，華興資本擔(dān)任獨(dú)家財務(wù)顧問。

       ♦ 2018年10月30日C輪融資，由匯橋資本領(lǐng)投，原投資人深圳創(chuàng)新投資集團(tuán)、前海勤智資本、建信資本海外基金共同參與投資,金額未公開。

       ♦ 2019年11月2日D輪融資,由正心谷創(chuàng)新資本和中國生物制藥領(lǐng)投，深圳創(chuàng)新投資集團(tuán)、清池資本(LAKE BLEU Healthcre Fund)、國新國信東吳海外基金、AIHC、Orbimed (奧博資本)、嘉華集團(tuán)、建信資本、杏澤資本、勤智資本和交銀國際等著名投資機(jī)構(gòu)共同參與投資近1.5億美元。

       公司合作大事記

       ♦ 2015年11月與默沙東就一項腫瘤免疫療法的單克隆抗體藥物AK107的研究、開發(fā)和推廣達(dá)成合作。AK-107是由康方生物在中國發(fā)現(xiàn)、用于腫瘤免疫治療的免疫檢查點(diǎn)阻斷抗體。根據(jù)合作協(xié)議，默沙東將獲得AK-107的全球獨(dú)家開發(fā)和推廣權(quán)，康方生物將從默沙東獲得一筆前期付款，以及總價為2億美元、涵蓋開發(fā)和推廣的階段式付款。

       ♦ 2016年12月15日，康方生物與東瑞制藥、GE醫(yī)療分別簽約，同時宣布與GE醫(yī)療聯(lián)合成立"南方抗體藥物工藝開發(fā)聯(lián)合實驗室"?？捣缴锱c中國香港上市公司東瑞制藥簽署了共同創(chuàng)辦合資公司的協(xié)議。

       ♦ 2017年12月12日，中國生物技術(shù)股份有限公司（中國生物）與中山康方生物醫(yī)藥有限公司（康方生物）在北京簽署了戰(zhàn)略合作協(xié)議。協(xié)議約定，雙方將共同成立合資公司，全方位合作開發(fā)多個抗體創(chuàng)新藥物，并共建具有國際一流水準(zhǔn)的產(chǎn)業(yè)基地。

       ♦ 2019年9月3日上午，正大天晴康方（上海）生物醫(yī)藥科技有限公司注冊落戶羅店鎮(zhèn)簽約儀式隆重舉行。正大天晴康方（上海）生物醫(yī)藥科技有限公司是由正大天晴藥業(yè)集團(tuán)、康方生物共同投資成立的合資公司，注冊資金68945萬元人民幣。該公司致力于開發(fā)具有差異化的腫瘤免疫治療PD-1抗體藥物-AK105項目，從事生物醫(yī)藥（除生物試劑）產(chǎn)品及專業(yè)科技領(lǐng)域內(nèi)的新藥研發(fā)、成果產(chǎn)業(yè)化、技術(shù)轉(zhuǎn)讓、技術(shù)咨詢等業(yè)務(wù)。

       重點(diǎn)產(chǎn)品介紹

       ♦ AK107

       2015年AK107轉(zhuǎn)讓給默沙東時候可是風(fēng)光了一把，但是也很神秘相關(guān)靶點(diǎn)一直處于保密階段。偶然機(jī)會發(fā)現(xiàn)康方官網(wǎng)上報道了默沙東MK-1308即AK107。

       圖2 MK-1308即AK107

       2019年6月，ASCO公布了在I期臨床試驗中帕博利珠單抗聯(lián)合MK-1308一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的安全性和療效良好。研究確定了II期臨床試驗推薦劑量為MK-1308 25mg，每6周靜脈滴注一次，帕博利珠單抗劑量為200mg，每3周靜脈滴注一次。II期臨床試驗推薦量的客觀緩解率為33%，6個月無進(jìn)展生存率為67%，6個月總生存率為89%。

       圖3 MK-1308 治療NSCLC臨床結(jié)果（2019年ASCO）

       ♦ ?AK104

       AK104是康方生物自主研發(fā)、擁有完全自主知識產(chǎn)權(quán)及全球開發(fā)權(quán)的國際首 創(chuàng)抗PD-1/CTLA-4雙特異抗體新藥，采用康方獨(dú)有的Tetrabody雙特異抗體技術(shù)，通過對IgG-ScFv的雙特異抗體結(jié)構(gòu)的優(yōu)化，既保證了雙特異抗體的高親和力，又提高了分子成分均一性、穩(wěn)定性及規(guī)模化生產(chǎn)的產(chǎn)率。AK104是康方自成立以來第6個申報臨床的新藥，也是公司首 個進(jìn)入臨床試驗的品種。作為2017年國家衛(wèi)建委及科技部十三五 "重大新藥創(chuàng)制"科技重大專項支持項目，在2018年1月，AK104項目被中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會和《中國醫(yī)藥生物技術(shù)》雜志共同評為"2017年中國醫(yī)藥生物技術(shù)十大進(jìn)展"之一。

       在國際上，2017年9月18日國際多中心臨床試驗在澳洲啟動，2019年4月2日，獲得美國食品及藥物管理局（FDA）的批準(zhǔn)。

       在中國，2017年8月21日CDE開始承辦IND，2018年6月8日獲得臨床批件。2018年11月26日，北京腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會通過院長季加孚開展的PD1/CTLA4雙抗AK104治療晚期實體瘤及聯(lián)合化療(mXELOX)一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性G/GEJ腺癌的多中心、開放性、Ib/II期研究，2019年3月1日官宣入組第一例受試者。

       圖4 AK104 CDE登記臨床研究

       2019年10月首 次發(fā)布抗PD-1/CTLA-4雙特異抗體新藥AK104臨床研究情況，CSCO報道結(jié)果如下：

       圖5-圖8 AK104治療胃癌臨床結(jié)果（2019年CSCO）

       ♦ AK105

       AK105是由康方生物自主研發(fā)的重組人源化抗 PD-1 單克隆抗體。AK105已在臨床上展示了其差異化的特點(diǎn)，例如較高的PD-1 受體占有率及更大程度減弱的 ADCC (抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用) 和ADCP (抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用) 效應(yīng)，從而維持了更好的抗腫瘤細(xì)胞活性。與已上市同靶點(diǎn)藥物相比有更慢的抗原結(jié)合解離速率，表現(xiàn)出差異化的優(yōu)勢。

       2017年12月20日，官宣AK105在澳洲開展的治療晚期腫瘤患的國際多中心I期臨床試驗已開始入組病人。2018年3月23日通過了美國FDA的新藥研究申請（IND）審評，獲準(zhǔn)在美國開展臨床研究。

       2017年8月21日CDE承辦IND，2018年5月17日獲批臨床批件。2018年5月30日，北京腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會通過書記朱軍開展的AK105治療復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的多中心、開放、單臂、I/II期臨床研究，2018年7月18日官宣入組第一例受試者。

       2019年6月17日，中山康方生物醫(yī)藥有限公司（ "康方生物 "）宣布，康方生物與中國生物制藥有限公司（"中國生物制藥"）旗下的正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司（ "正大天晴"）簽訂合營合同，成立合營公司，共同開發(fā)康方生物的PD-1抗體 AK105 項目（"AK105 項目"）并全力推動該藥物的注冊上市及商業(yè)化。

       目前AK105項目正在中國開展包括治療經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（II期注冊性臨床研究）、 轉(zhuǎn)移性鼻咽癌（II期注冊性臨床研究）、聯(lián)合化療一線治療非鱗非小細(xì)胞肺癌（III期臨床研究）、 聯(lián)合化療治療鱗狀非小細(xì)胞肺癌（III期臨床研究）、聯(lián)合鹽酸安羅替尼治療不可切除肝癌（II期臨床研究）等適應(yīng)癥的若干項臨床試驗，未來會拓展開發(fā)更多的適應(yīng)癥。

       圖9 AK105 CDE登記臨床研究

       2019年ASCO會上報道在I期招募的34例受試者結(jié)果。在可評價的25例受試者中，ORR=24%，在5名效果可評價的三線治療經(jīng)典霍奇金淋巴瘤受試者中ORR為（3名CR，2名PR），對肝癌、胃腺癌、膽管癌和胰 腺癌也表現(xiàn)出療效。

       參考資料：

       [1] 康方生物官網(wǎng)

       [2] CSCO官網(wǎng)

       [3] ASCO官網(wǎng)