眼科藍(lán)海——年齡相關(guān)性黃斑變性藥物研發(fā)進(jìn)展概覽（下）

       在《眼科藍(lán)海——年齡相關(guān)性黃斑變性藥物研發(fā)進(jìn)展概覽（上）》中，我們概述了AMD市場和上市藥物狀況。未來全球AMD患者將達(dá)3億人，國內(nèi)患者將超4000萬人。巨大未滿足需求之下，AMD市場快速增長，VEGF藥物已成一線治療藥物，而國內(nèi)阿柏西普、康柏西普和雷珠單抗成三足鼎立之勢。

       本文主要從藥物進(jìn)展分布情況、公司布局、靶點(diǎn)分布和技術(shù)發(fā)展趨勢及代表藥物概述AMD藥物的在研情況，希望能對這一領(lǐng)域的研究有所幫助。

       5. 在研情況概述

       5.1 生物藥和化藥研發(fā)概況：生物藥已成為主要發(fā)展方向

       從上市品種可見，AMD領(lǐng)域是以生物藥為主打的市場，在研品種分布也不例外，生物藥因類似物多占比略高，進(jìn)展較快，已有進(jìn)入BLA階段的品種，但終止和無進(jìn)展的品種也略多（這中間的梗下回詳細(xì)解讀）。雖然大分子研發(fā)、生產(chǎn)和運(yùn)輸成本高，且滲透率低于小分子，但似乎對腫瘤特異性高的靶點(diǎn)或者解剖學(xué)上相對隔離器官的疾病，往往以其特有的組織分布如只分布于血漿和胞外體液，更好的靶向選擇性，及相對較低的副作用而占有優(yōu)勢。

       來源：藥渡數(shù)據(jù)，截止至2019年10月23日，包括雷珠單抗和阿柏西普的生物類似物

       5.2 公司布局情況：諾華頂級玩家，羅氏、拜耳不甘落后，輝瑞以數(shù)量占優(yōu)

       諾華現(xiàn)上市品種眾多，已有上市多年的雷珠單抗、維替泊芬、阿奈可他及剛上市的Brolucizumab。自2008-2011年間耗費(fèi)520億美元收購愛爾康進(jìn)布局眼科領(lǐng)域，現(xiàn)已馳騁戰(zhàn)場多年，無論技術(shù)、數(shù)量和質(zhì)量都是行業(yè)標(biāo)桿，堪稱AMD的頂級玩家。羅氏與基因泰克的攜手，在貝伐單抗基礎(chǔ)上開發(fā)了雷珠單抗，為了保持高定價一直未將貝伐珠單抗推向眼科，但超標(biāo)簽使用在美國非常普遍，一度也占據(jù)高市場份額。羅氏后續(xù)也有多款臨床優(yōu)質(zhì)品種進(jìn)入，以生物藥為主，最有名的當(dāng)屬Faricimab。拜耳、再生元和參天聯(lián)合憑借阿柏西普統(tǒng)領(lǐng)AMD市場多年。輝瑞雖然近年來在腫瘤和免疫領(lǐng)域混得風(fēng)生水起，眼科領(lǐng)域表現(xiàn)數(shù)量媲美諾華、羅氏，但化藥居多，進(jìn)展較慢、整體表現(xiàn)欠佳。

       國內(nèi)AMD藥物研發(fā)相對較晚，但康柏西普表現(xiàn)出色。國內(nèi)在研新藥主要是生物藥。企業(yè)靠自主研發(fā)、合作或者子公司布局?？岛胨帢I(yè)當(dāng)家品種康柏西普已上市多年，現(xiàn)已有三個適應(yīng)癥獲批，即將開拓海外市場。榮昌生物有全人源融合蛋白在手，蘇州斯坦維生物有完整抗體。信達(dá)生物在靶點(diǎn)和技術(shù)上有前瞻性的布局，利用岸邁的FIT-lg平臺開發(fā)的VEGF/補(bǔ)體雙特異性抗體已進(jìn)入臨床。貝達(dá)靠收購卡南吉化藥CM-082進(jìn)入，現(xiàn)已進(jìn)入三期臨床。先聲藥業(yè)和江蘇泰康從Epitomics引進(jìn)一款單抗，先聲主要是腫瘤方向，而泰康負(fù)責(zé)眼科疾病開發(fā)。東耀開發(fā)的單抗已將中國權(quán)益授予李氏大藥廠。開拓藥業(yè)也曾與輝瑞合作一款A(yù)LK藥物但主要用于腫瘤。華海藥業(yè)子公司華博生物的全人源融合蛋白也已進(jìn)入臨床。

       中國1類AMD藥物一覽表

       來源：藥渡數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)截止于2019年10月23日

       5.3 在研品種及靶點(diǎn)概述：前有狼后有虎，技術(shù)突破成要點(diǎn)

       目前AMD進(jìn)入BLA階段和三期的創(chuàng)新藥品種并不多，且有因療效不如已上市藥物而終止的，具體如下表所示。其中Abicipar pegol為艾爾建研發(fā)的錨蛋白復(fù)制蛋白，每三個月一次玻璃體內(nèi)注射，已經(jīng)向歐盟和美國提交BLA。羅氏兩款生物藥進(jìn)入三期。Faricimab為羅氏續(xù)寫雷珠單抗輝煌的人源化雙特異性抗體。Lampalizumab為單抗，2018年名為MAKO的III期試驗(yàn)揭盲，試驗(yàn)結(jié)果顯示未達(dá)到主要終點(diǎn)，療效不如雷珠單抗而終止研發(fā)?；庍M(jìn)入三期的有多個新靶點(diǎn)藥物，如RPE65有關(guān)的藥物、補(bǔ)體C3和C5抑制劑。C5雖然眼科研究不多，但在泌尿生殖系統(tǒng)疾病如整發(fā)型睡眠性血紅蛋白尿癥中研發(fā)，共有約20款，包括2個上市品種。C3臨床在研發(fā)物較少，不足10款。

       最高研發(fā)階段已進(jìn)入BLA和III期的非1類AMD藥物一覽表

       從整體靶點(diǎn)布局來看，目前即使不包括生物類似物，VEGF仍為主流靶點(diǎn)，而抑制血管生成藥物為主要研究方向，包括PDGF等其他相關(guān)靶點(diǎn)。生物藥靶點(diǎn)分布較為集中，化藥分子分型比較多。新靶點(diǎn)除上述已提到的補(bǔ)體系統(tǒng)，另外趨化因子類、整合素類占比也較高。本文僅簡單列出靶點(diǎn)，有關(guān)靶點(diǎn)的創(chuàng)新潛力和主要治療領(lǐng)域分布等后續(xù)文章再詳細(xì)介紹，和大家一起探討哪些為AMD領(lǐng)域的潛力新靶點(diǎn)。

       來源：藥渡數(shù)據(jù)，截止2019年10月23日，備注：已除去靶點(diǎn)不確定的和生物類似物，包括已確定的臨床前藥物，多靶點(diǎn)藥物分開計算。

       5.4 技術(shù)發(fā)展趨勢及代表藥物：新技術(shù)新靶點(diǎn)新策略各顯神通，暫緩之計不長久，修復(fù)感光功能成未來主要方向

       現(xiàn)在AMD的治療已進(jìn)入下一個里程碑階段，無論是在療效還是給藥頻率方面，但仍未跳出玻璃體注射給藥和價格昂貴導(dǎo)致依從性低下，以及復(fù)發(fā)率高（50%以上）的障礙。現(xiàn)已獲批的藥物主要針對濕性AMD，而干性AMD患者人群龐大，如未及時治療將加大后續(xù)治愈難度，因此這片疆土也有待開發(fā)。從機(jī)制上看，現(xiàn)有研究表明VEGF也只是AMD發(fā)病致盲的一個因素，未來相關(guān)靶點(diǎn)機(jī)制還有更多需要探索研究的。因此AMD仍然存在巨大未滿足的臨床需求。

       梳理所有在研藥物，發(fā)現(xiàn)主要集中在四大方向：

       1. 生物類似物解決經(jīng)濟(jì)實(shí)惠問題；

       2.以VEGF為主要方向的藥物進(jìn)行給藥系統(tǒng)、給藥頻率、劑量以及療效的改進(jìn)，如從玻璃體注射改為長效微球埋植劑，與其他靶點(diǎn)的藥物進(jìn)行聯(lián)合用藥如PDGFB抑制劑；開發(fā)復(fù)方制劑；或者聯(lián)合新型外用輔助滴眼液藥物使用；

       3. 開發(fā)新型靶點(diǎn)和新技術(shù)藥物，如TF（組織因子）藥物及基因療法等；

       4. 開發(fā)針對干性AMD的藥物，如靶向補(bǔ)體系統(tǒng)和氧化應(yīng)激相關(guān)機(jī)制的藥物。

       5.4.1 生物類似物開發(fā)解決經(jīng)濟(jì)實(shí)惠性：國內(nèi)齊魯布局早、進(jìn)展快

       現(xiàn)在雷珠單抗類似物全球研發(fā)熱度高，超十家品種進(jìn)入臨床階段，其中Razumab?已于2015年上市。在研的阿柏西普類似物相對較少。這主要與藥物上市時間有關(guān)。另外，從技術(shù)上看，對于生產(chǎn)類似物的企業(yè)來說，雷珠單抗和Brolucizumab為人源化類抗體僅需大腸桿菌表達(dá)，且翻譯后修飾簡單，而阿柏西普和康柏西普為全人源融合蛋白需要用中國倉鼠卵巢細(xì)胞（CHO）表達(dá)，且有多個糖基化位點(diǎn)，其成本相對較高。

       國內(nèi)雷珠單抗和阿柏西普生物類似物尚無上市品種，但已有多款進(jìn)入臨床。雷珠單抗生物類似物進(jìn)入三期的有康橋資本從三星Bioepis引進(jìn)的品種、齊魯和Biocnd合作的品種。此外，上海聯(lián)合賽爾、復(fù)旦張江、三生國健和百奧泰的品種處于I期。阿柏西普生物類似物齊魯?shù)囊堰M(jìn)入III期，而山東博安和綠葉制藥的處于I期。未來齊魯有望憑生物類似物搶奪國內(nèi)wAMD市場。

       5.4.2 多樣的VEGF藥物優(yōu)化策略

       A. 開發(fā)復(fù)方

       Aflibercept/Nesvacumab由再生元研發(fā)，后授權(quán)給拜耳，是VEGFA/PGF藥物和血管生成素-2（Ang-2）抑制劑組成的復(fù)方，目前處于治療糖尿病性黃斑水腫和濕性年齡相關(guān)性黃斑變性的臨床二期試驗(yàn)階段。但阿柏西普/Rinucumab（PDGFR拮抗劑）組成的復(fù)方已終止于II期臨床。

       B. 聯(lián)合用藥

       雷珠單抗和PDGFB抑制劑Pegpleranib Sodium（1.5 mg）的聯(lián)合用藥方案已進(jìn)入臨床III期。一項(xiàng)II期臨床結(jié)果顯示，與雷珠單抗相比，該聯(lián)合方案可顯著提高視力（10.6 vs. 6.5 個字母）。Pegpleranib Sodium最初由Archemix公司和Eyetech Pharmaceuticals公司（OSI Eyetech，OSI Pharmaceuticals的子公司）研發(fā)，后授權(quán)給Ophthotech和Novartis用來治療AMD。

       C. 新型輔助用藥

       新型外用滴眼液已被研發(fā)用于減少玻璃體注射的頻率和增加療效，如臨床II期小分子滴眼液：VEGFR2抑制劑PAN-90806和ITGAV&ITGB3拮抗劑SF-0166。

       D. 優(yōu)化給藥方案

       玻璃體內(nèi)多次注射患者依從性較低，滲透率明顯不足，現(xiàn)有優(yōu)化給藥次數(shù)的藥物如KSI-301。這是Kodiak利用其ABC?平臺研發(fā)的生物制劑，正在與阿柏西普進(jìn)行對照II期臨床，設(shè)計每12、16和20周給藥一次，試驗(yàn)剛于9月初開始。

       E. 改進(jìn)給藥系統(tǒng)

       靶向VEGFR等的舒尼替尼在腎細(xì)胞癌中的表現(xiàn)有目共睹，目前這款老藥通過制劑改進(jìn)在眼科領(lǐng)域嶄露頭角。Graybug Vision開發(fā)的GB-102為舒尼替尼的長效微球埋植劑，通過玻璃體腔內(nèi)植入以控制藥物緩慢釋放?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示，使用GB-102的患者間隔3個月或者6個月給藥一次仍然有效，現(xiàn)已于2019年10月開展與阿柏西普的對照II期臨床，給藥方案為間隔6個月。

       5.4.3 新靶點(diǎn)和新技術(shù)

       A. 新技術(shù)：基因療法

       眼睛作為解剖學(xué)上相對隔離的器官，使用基因療法脫靶風(fēng)險較小。隨著腺病毒和慢病毒應(yīng)用的深入，治療遺傳性視網(wǎng)膜疾病的基因療法已有品種上市。雖然AMD是一種多因素的疾病，但靶向VEGF以一勞永逸減緩病變失盲的策略也已有臨床初步的驗(yàn)證。如II期品種RGX-314，是Regenxbio開發(fā)的一種含 NAV AAV8載體的基因療法，可編碼抗VEGF的抗體片段，從而修復(fù)導(dǎo)致視網(wǎng)膜積液和視力喪失的新生血管滲漏途徑。另OXB-201也是一款處于I期的基因療法。

       B. 新靶點(diǎn)：TF等新型靶點(diǎn)藥物

       TF（組織因子）是凝血因子VII或VIIa的受體和催化協(xié)同因子，可與其形成復(fù)合物激活凝血因子X，啟動外源性凝血?，F(xiàn)該靶點(diǎn)研究尚處于早期階段，在研藥物少，主要用于實(shí)體瘤和眼科疾病。眼科代表藥物為ICON-1。這是一款雙功能免疫蛋白，包括突變失活的凝血因子VIIa組成的引導(dǎo)序列和IgG的Fc片段組成的效應(yīng)序列。目前該藥正在與雷珠單抗或假注射進(jìn)行對照臨床，已經(jīng)完成一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)，另還有一項(xiàng)正在進(jìn)行中。

       5.4.5 干性AMD藥物開發(fā)：進(jìn)軍尚未開發(fā)的AMD市場

       最早用于干性AMD的藥物如β-胡蘿卜素等，為干預(yù)輔助治療方式，鮮見恢復(fù)視力療效?，F(xiàn)在研的新型治療性藥物，進(jìn)展最快的是補(bǔ)體C5抑制劑Avacincaptadpegol和補(bǔ)體C3抑制劑Pegcetacoplan，還有微生素A類似物ALK-001均已進(jìn)入III期臨床，另還有可逆的H + / K + -ATPase抑制劑Soraprazan (Katairo)處于臨床I期。最高已進(jìn)入III期、用于治療斯特格氏病的RPE65抑制劑Emixustat Hydrochloride，用于治療干性AMD也已進(jìn)入II期臨床。生物藥方面，目前有多款干細(xì)胞療法進(jìn)入臨床，如Microbot Medical的純化人神經(jīng)干細(xì)胞療法已經(jīng)進(jìn)入II期臨床。另外，諾華靶向C5的全人源抗體Tesidolumab也有開展對干性AMD的研究。

       6. 總結(jié)

       雖然目前VEGF藥物還是在研的主旋律，而生物類似物可解決可負(fù)擔(dān)性問題。但需要明確的一點(diǎn)是，未來AMD藥物研發(fā)的方向不會僅僅局限于阻止疾病惡化，而是需要找到恢復(fù)感光器功能的方法。對于影響因素較多的AMD，或許未來聯(lián)合用藥及多靶點(diǎn)藥物不失為一種可探索的策略。但開發(fā)新靶點(diǎn)新技術(shù)藥物也是非常必要的，這能為現(xiàn)有藥物治療后復(fù)發(fā)或者對其無效的患者帶來新的希望。