眼科藍(lán)海—年齡相關(guān)性黃斑變性藥物研發(fā)進(jìn)展概覽（上）

       目前全球有上億人罹患年齡相關(guān)性黃斑變性（Age-Related Macular Degeneration ，AMD）。過去該疾病缺乏有效的治療，患者只能在失去中心視覺后漸漸失明?？膳碌氖茿MD患者逐年增加，估計(jì)占到65歲以上人群的11%。該病所導(dǎo)致的全球失盲率達(dá)8.7%。2006年雷珠單抗的出現(xiàn)，改變了這類疾病的幾乎無藥可治的狀況，但仍存在巨大未滿足的臨床需求。為了搶占這個(gè)未來預(yù)計(jì)達(dá)3億患者、年銷售額達(dá)數(shù)百億美元的市場，國內(nèi)外藥企紛紛進(jìn)入這一藍(lán)海領(lǐng)域。最近愛爾康的Brolucizumab獲批上市，更將這一領(lǐng)域的研發(fā)推向高潮。

       本文概述了AMD藥物的研發(fā)情況，對已上市和在研藥物進(jìn)行了梳理，總結(jié)公司布局、靶點(diǎn)分布及藥物技術(shù)，以展望這一領(lǐng)域未來的研發(fā)和市場趨勢。

       1. 需求緊迫，未來全球患者將達(dá)3億人，國內(nèi)患者將超4000萬人

       AMD是視網(wǎng)膜疾病發(fā)病率最高的類型，也國內(nèi)外視網(wǎng)膜藥物一般先獲批的視網(wǎng)膜適應(yīng)癥。AMD與年齡密切相關(guān)，主要發(fā)生在45歲以上人群，隨著電子產(chǎn)品使用增加，出現(xiàn)年輕化趨勢。AMD的主要病變部位是視網(wǎng)膜的黃斑區(qū)。黃斑區(qū)是視覺最敏感的部分，發(fā)生退行性病變后，對精細(xì)視覺、色覺都有明顯影響，嚴(yán)重影響中心視力。與正常人的視覺圖像相比，患者中心視覺畫面是缺失的。黃斑變性是一種多因素相關(guān)的疾病，相關(guān)機(jī)制還處于探索中。目前已有的推測因素包括黃斑區(qū)長期慢性光損害、遺傳、代謝、慢性炎癥和免疫反應(yīng)等，在遺傳方面，目前已確定了超50個(gè)相關(guān)遺傳位點(diǎn)，包括CFH、ARMS2等。

       AMD在臨床上主要分為兩大類：干性(萎縮性)和濕性(新生血管型或滲出性)。其中干性AMD以脈絡(luò)膜下玻璃膜疣沉積和地圖狀萎縮形成為主要特點(diǎn)，眼底還沒有新生血管、也沒有出血等，只是黃斑區(qū)出現(xiàn)了黃色點(diǎn)狀沉著物，這一階段可以進(jìn)行干預(yù)治療，視力可恢復(fù)。干性AMD約占所有AMD的80-90%，但干性可能轉(zhuǎn)化為濕性。濕性AMD則以脈絡(luò)膜新生血管為突出特征，已經(jīng)有出血、滲出、水腫等形成，是AMD導(dǎo)致失盲的主要原因，占AMD致盲病例的80-90%。wAMD也是現(xiàn)有抗血管藥物的主要治療方向。根據(jù)AMD發(fā)展階段的不同，又分為早、中、晚期，其中早期一般無明顯癥狀，中期AMD貢獻(xiàn)了現(xiàn)有市場的大部分份額，晚期視力難以恢復(fù)。

       AMD現(xiàn)已成為繼青光眼、白內(nèi)障之后全球第三致盲因素，所導(dǎo)致的失盲率高達(dá)8.7%，已成為工業(yè)化國家視力不足的主要原因，也是60歲以上人群失明的主要原因。根據(jù)2014年《Lancet》發(fā)表的研究顯示，2014年AMD全球患者超1.7億，總患病率為8.69%。據(jù)2018年《Lancet》預(yù)測，隨著老年人口和糖尿病患者的增長，2020年全球AMD患者將達(dá)到2億，2040年將增長至3億。

       中國人口的老齡化程度正在加速加深，未來AMD患者人數(shù)將高速增長。2018年全國人口13.95億，65歲以上占比11.9%，從2014年開始區(qū)間增幅高達(dá)21.1%。現(xiàn)中國尚無普查性的AMD患病率調(diào)查，如果按照2014年《Lancet》中所有AMD中對北京的調(diào)研數(shù)據(jù)1.69%（72/4367）和2017年統(tǒng)計(jì)局人口抽樣調(diào)查中40歲以上人口約占47.9%計(jì)算，中國現(xiàn)有AMD患者保守估計(jì)已超1100萬，其中濕性AMD患者數(shù)超170萬。根據(jù)公開數(shù)據(jù)顯示，至2025年中國60歲以上老年人約有3億之眾，而按照2012年上海北新涇街道對老年人AMD的調(diào)研數(shù)據(jù)顯示，60歲以上人口患病率為13.39%，濕性AMD約占13.4%。按此計(jì)算，至2025年中國AMD患者數(shù)將遠(yuǎn)超4000萬，其中濕性AMD約為538萬。

       2. 市場快速增長，抗VEGF藥物已成主力軍

       2018年全球眼科藥物市場為303億美元，按4.5%的CAGR（Compound Annual Growth Rate，復(fù)合增長率）增長，至2026年市場規(guī)模有望超430億美元。2018年眼科領(lǐng)域視網(wǎng)膜疾病的市場份額最大，且未來有望以7.6%的CAGR增長，這主要依賴于患者人群較多AMD細(xì)分市場的增長。AMD市場2018年60億美元，與2017年相比增幅明顯。這主要因?yàn)?017年雷珠單抗和康柏西普納入醫(yī)保，滲透率提高，2018年市場得到放量，且阿柏西普于2018年初在中國獲批上市所致。未來AMD市場有望以7.8%的CAGR增長，在2023年達(dá)到112億美元。

       來源：公開資料整理

       如今抗VEGF類藥物已成眼科市場的主力軍，2018年占整個(gè)眼科領(lǐng)域市場份額約為31.67%。這些藥物包括阿柏西普、康柏西普和雷珠單抗以及原用于治療癌癥的貝伐珠單抗。人口老齡化、電子產(chǎn)品使用以及糖尿病患者的增加是市場增長的主要驅(qū)動(dòng)因素。尤其是中國，因可支配收入的增加和眼睛保護(hù)意識(shí)的提高，市場增長帶動(dòng)最為明顯。

       3. 現(xiàn)有治療方法—多方首推，VEGF藥物已成一線療法

       AMD現(xiàn)有治療的首要目標(biāo)是逆轉(zhuǎn)或最大限度地減少患者視功能的喪失，以及提高視功能。目前，AMD的治療方法包括抗氧化維生素和礦物質(zhì)補(bǔ)充物、光動(dòng)力療法（PDT）、激光光凝術(shù)和玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物。治療的選擇取決于病變的不同類型和不同階段。現(xiàn)有治療手段優(yōu)劣勢具體見下表所示。

       來源：根據(jù)參考文獻(xiàn)及公開資料整理

       在VEGF抑制劑出現(xiàn)之前，臨床上用于治療wAMD的主要手段為通過激光療法破壞已形成的CNV。自2004年第一個(gè)用于AMD的VEGF抑制劑Pegaptanib上市，新生血管性AMD治療已取得快速進(jìn)展。美國眼科協(xié)會(huì)（AAO）明確指明貝伐珠單抗、阿柏西普和雷珠單抗為黃斑部CNV的一線治療藥物，激光治療可用于中心外凹型CNV患者的治療，PDT可用于中心凹下型CNV患者的治療。2018年四川大學(xué)華西醫(yī)院的牟佳等對AAO的指南以及歐洲視網(wǎng)膜專家協(xié)會(huì)（EURETINA）2014年AMD診療指南做了比較分析，提出了AMD的診療策略，值得大家參考。

       英國NICE（NationalInstitute for Health and Care Excellence）2018年版AMD指南與AAO的要求略有不同，建議VEGF藥物用于晚期wAMD治療，且提示不同VEGFA藥物療效和安全性沒有明顯區(qū)別。指南提到因雷珠單抗廠家愿意提供折扣所以指定為一線首選藥物，其次為阿柏西普，不建議將哌加他尼鈉用于治療wAMD。貝伐珠單抗因?yàn)橹改瞎紩r(shí)針對wAMD的適應(yīng)癥尚未獲批，因此NICE提到在英國貝伐珠單抗是非許可藥物。

       中國現(xiàn)尚無明確的AMD指南，根據(jù)2018年CDE頒布的《年齡相關(guān)性黃斑變性治療藥物臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》顯示，目前隨著抗VEGF藥物的上市，PDT治療也已不是首選治療方法，抗VEGF藥物成為臨床一線治療新生血管性AMD的手段。因此，國產(chǎn)康柏西普及進(jìn)口雷珠單抗和阿柏西普，均屬于新生血管性AMD的一線治療手段。

       4. 上市藥物及市場概述：國內(nèi)兩雄進(jìn)醫(yī)保，三足鼎立

       目前治療wAMD的藥物主要是靶向VEGF/VEGFA抗體和融合蛋白，包括剛上市的Brolucizumab及雷珠單抗、阿柏西普和康柏西普，另外貝伐珠單抗也經(jīng)常超標(biāo)簽使用，此外還有核酸適配體治療藥物哌加他尼和PDT藥物維替泊芬。主要上市藥物信息如下表所示。

       來源：藥渡數(shù)據(jù)，備注：pmCNV：病理性近視的脈絡(luò)膜新生血管；CRVO：視網(wǎng)膜中央靜脈閉塞；BRVO：視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞，DME：糖尿病黃斑水腫

       抑制VEGF通路現(xiàn)已被證明可穿透視網(wǎng)膜，阻止血管滲漏和抑制新生血管的生成，對緩解視網(wǎng)膜水腫、改善視力非常重要。目前這類藥物作為wAMD的一線治療推薦藥物，使用非常廣泛，但需要通過玻璃體內(nèi)注射使用。對VEGF-A的親和力、玻璃體內(nèi)半衰期及組織滲透性是他們給藥頻率、安全性及療效差異的主要原因。

       最新獲批的Brolucizumab是人源化單鏈Fv片段抗體（scFV），諾華在雷珠單抗的基礎(chǔ)上只保留重鏈和輕鏈的高變區(qū)而開發(fā)的。Brolucizumab與已有的抗體和融合蛋白相比，分子量更小，只有26 kDa，具有更強(qiáng)的組織穿透性，更優(yōu)的體內(nèi)循環(huán)、藥物遞送特性，可遞送高濃度藥物。Brolucizumab專有的創(chuàng)新scFV結(jié)構(gòu)使其對VEGFA的抑制作用和親和力強(qiáng)，VEGF結(jié)合優(yōu)勢明顯。因此，其給藥方案更頗具優(yōu)勢，可在前3個(gè)月每月1次的負(fù)荷期之后維持3個(gè)月給藥間隔，但給藥劑量較高（6 mg/3+Q3M vs. 阿柏西普 2 mg/3+Q2M vs. 雷珠單抗0.5 mg/3+Q1M vs. 康柏西普0.5 mg/3+Q3M）。在與阿柏西普的頭對頭試驗(yàn)中，在48周時(shí)，與基線相比，最佳矯正視力（BCVA）平均變化達(dá)到了非劣效目標(biāo)。未來諾華或可憑此續(xù)長雷珠單抗已被分割的市場。

       基因泰克和諾華聯(lián)合研發(fā)雷珠單抗的獲批絕對是wAMD的里程碑事件。這款特異性針對VEGF-A的Fab抗體片段，是基因泰克貝伐珠單抗的改進(jìn)版本，去掉了FC片段，從而擁有更小的體積，分子量僅48 kDa，以獲得更好的組織滲透性。但實(shí)際上，貝伐珠單抗在wAMD中使用的療效和安全性卻表明敲掉Fc作用并不大。貝伐珠單抗治療腫瘤的劑量較高價(jià)格昂貴，為100 mg每瓶裝，但用于wAMD劑量較低，因此價(jià)格相對便宜，在美國僅50美元，所以經(jīng)常被分裝超標(biāo)簽適應(yīng)癥使用，2011年在美國占據(jù)超50%的市場份額。

       在阿柏西普出現(xiàn)之前，雷珠單抗一枝獨(dú)秀基本上壟斷整個(gè)wAMD市場。但拜耳的融合蛋白阿柏西普半衰期更長（兔4.79天），VEGFA親和力明顯提高（0.5 vs. 58 pM）,且不僅抑制VEGFA，還能抑制VEGFB和PGF。阿柏西普給藥劑量優(yōu)勢明顯，與雷珠單抗的1月1次給藥方案相比，后續(xù)可維持2個(gè)月1次的治療間隔。因此，阿柏西普自2011年上市之后很快搶占市場，銷售額快速增長，于2015年超越雷珠單抗。阿柏西普現(xiàn)已成為全球銷售額TOP10之一，2018年銷售額高達(dá)65.45億美元，預(yù)期未來銷售額漲幅因競品的進(jìn)入雖有下降，但2024年仍可達(dá)到73.13億美元。值得說明的是，其維持3個(gè)月間隔的sBLA也歷經(jīng)造拒之險(xiǎn)，但后已于2018年獲FDA批準(zhǔn)。

       國內(nèi)wAMD領(lǐng)域，雷珠單抗早于1.6萬元一支的PDT藥物維替泊芬進(jìn)入中國，最早于2011年底獲CFDA批準(zhǔn)上市。雷珠單抗最初國內(nèi)價(jià)格高達(dá)9800元。雖然價(jià)格昂貴，但無專藥可用的中國患者有了希望，剛開始銷量增長明顯。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，雷珠單抗2012年中國銷售額為0.48億元，而2013年迅速增至1.94億元。

       國產(chǎn)康柏西普于2013年上市，定價(jià)6800元一支，可基礎(chǔ)3針治療期后每3個(gè)月注射一針，因此迅速搶占國內(nèi)市場，占比一度高達(dá)54%?？蛋匚髌帐侨送妹庖咔虻鞍譌c段基因重組的融合蛋白，結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制與阿柏西普相似，均可包裹VEGF，更好的阻斷VEGF與受體的結(jié)合。不過當(dāng)時(shí)康柏西普的III臨床用的是假注射對照，結(jié)果顯示在最佳矯正視力（BCVA）有顯著改善，但現(xiàn)已于2018年5月在美國啟動(dòng)與阿柏西普的頭對頭III期臨床，以明確0.5 mg或1.0 mg康柏西普是否非劣效于2.0 mg阿柏西普。如果試驗(yàn)結(jié)果積極，未來康柏西普將進(jìn)軍海外搶奪阿柏西普市場。

       2016年，國內(nèi)的雷珠單抗觸碰專利懸崖又面臨國內(nèi)產(chǎn)品競爭時(shí)，主動(dòng)降價(jià)2600元?，F(xiàn)雷珠單抗和康柏西普均已在納入醫(yī)保，分別是5700元和5550元一支，但協(xié)議醫(yī)保期內(nèi)每眼最多支付9支，每年度最多支付4支。阿柏西普2018年初才進(jìn)入國內(nèi)，尚未納入醫(yī)保，但是否能在2019年醫(yī)保談判中成功進(jìn)入也是非常值得關(guān)注的。阿柏西普2018年整年度美國以外市場共為22.27億美元，2018年前三季度國內(nèi)樣本醫(yī)院銷售額為2.14億元。目前國內(nèi)康柏西普、阿柏西普和雷珠單抗患者每年分別需承擔(dān)1.78萬元、4.39萬元和5.24萬元。雖然康柏西普2018年銷售額約為8.8億元，近年來銷售額增幅已有所下降。但2018年中新適應(yīng)癥DME的獲批，未來憑價(jià)格優(yōu)勢有望繼續(xù)擴(kuò)大市場。因此未來國內(nèi)市場，一大抗體、兩大融合蛋白將成三足鼎立之勢。

       來源：藥渡數(shù)據(jù)，公司財(cái)報(bào)，備注：阿柏西普中拜耳銷售額歐元統(tǒng)一乘以1.1295換算為美元。

       再回過頭看首款VEGF藥物Pegaptanib。這款人工合成的含28個(gè)核苷酸的抗VEGF RNA適配子，也是眼球玻璃體內(nèi)注射，每次300 μg，需要每6周1次。Pegaptanib最初市場還算喜人被各大企業(yè)爭相收購，NeXstar研發(fā)之后幾經(jīng)易手，先是被轉(zhuǎn)讓給EyetechPharmaceuticals，隨后Eyetech被OSI pharmaceutical收購，后面又經(jīng)過多輪并購。Pegaptanib銷售額受雷珠單抗上市影響非常大，至2011年銷售額僅有1200萬美元，美國市場僅占1%的份額。后從2013年開始，該藥由Valeant生產(chǎn)銷售，以不同于其他VEGFA藥物的技術(shù)特點(diǎn)，至今擁有特定的患者人群，在AMD領(lǐng)域中占據(jù)一席之地。