解碼百濟(jì)神州：從本土走向國際化，PD-1單抗和BTK抑制劑僅是“冰山一角”

       初遇百濟(jì)神州是在2016年的一次生物醫(yī)藥投資論壇上，當(dāng)時創(chuàng)新藥投資熱潮才剛剛興起。國內(nèi)雖然已經(jīng)有不少本土創(chuàng)新藥企，但大部分都還在中早期階段。這樣一家在納斯達(dá)克上市的中國藥企，在市場中顯得格外亮眼。一家“走向國際的本土創(chuàng)新藥企”，這是記者當(dāng)時對百濟(jì)神州的第一印象。

       而真正與百濟(jì)神州第一次面對面接觸，是在這家公司經(jīng)歷“做空”事件之后，在2019 CSCO期間舉辦的小型媒體會上。公司總裁吳曉濱、高級副總裁汪來，以及負(fù)責(zé)商業(yè)化的副總裁劉焰、大中華區(qū)首席商務(wù)官吳清漪等高管共同接受了采訪，動脈網(wǎng)就百濟(jì)神州未來管線布局、澤布替尼和替雷利珠單抗商業(yè)化策略等問題進(jìn)行了提問。

       百濟(jì)神州的高管多數(shù)具備十多年以上的制藥行業(yè)經(jīng)驗，跨國藥企的從業(yè)背景讓他們更加熟悉國際市場的游戲規(guī)則。但他們并不像大多數(shù)外企高管那樣嚴(yán)肅拘謹(jǐn)，整個訪談過程隨和而接地氣。提到之前的轟動業(yè)界的做空事件，吳曉濱對謠言顯得不太在意。他調(diào)侃說到，對方曾先后做空過阿里巴巴、京東等各行業(yè)的頭部企業(yè)，百濟(jì)神州能得到他們的關(guān)注，說明對方對百濟(jì)神州的實力還挺認(rèn)可。

       PD-1產(chǎn)品適應(yīng)癥廣覆蓋，超15個臨床試驗正在進(jìn)行中

       要說百濟(jì)神州是中國創(chuàng)新藥行業(yè)的代表性企業(yè)，其實一點也不為過。隨著公司先后在納斯達(dá)克和港交所上市，百濟(jì)神州不僅在國內(nèi)市場享有聲名，其研發(fā)實力在海外市場也獲得了認(rèn)可。腫瘤治療是百濟(jì)神州的核心領(lǐng)域，他們關(guān)注腫瘤治療相關(guān)的創(chuàng)新分子靶向及免疫治療藥物，其管線中包含了3款處于臨床后期的自主研發(fā)候選藥物和3款已上市腫瘤藥在中國的商業(yè)化權(quán)益。

       PD-1抗體替雷利珠單抗是百濟(jì)神州產(chǎn)品線最主要的自研產(chǎn)品之一，這一領(lǐng)域的市場競爭異常激烈，業(yè)界形象地用“千軍萬馬過獨(dú)木橋”來比喻。目前國內(nèi)開發(fā)的藥物中，特瑞普利單抗(君實）、信迪利單抗（信達(dá)）、卡瑞利珠單抗（恒瑞）均已先后上市，從時間線來看，百濟(jì)神州的上市進(jìn)度稍慢一步。但在百濟(jì)神州高級副總裁汪來看來，藥物的市場競爭不僅僅要看速度，質(zhì)量、適應(yīng)癥范圍、醫(yī)保準(zhǔn)入都將是核心競爭力的體現(xiàn)。

       在適應(yīng)癥布局上，百濟(jì)神州是第一個提交尿路上皮癌適應(yīng)癥的PD-1單抗研發(fā)企業(yè)，該領(lǐng)域已經(jīng)多年沒有突破性治療方案誕生。此外，公司有3個肺癌三期臨床試驗、一個非小細(xì)胞鱗癌三期臨床試驗均已完成入組，在國內(nèi)均處于領(lǐng)先地位。在中國特色癌種肝癌上，針對1線肝細(xì)胞癌的治療研究已進(jìn)入三期，2線/3線治療單臂臨床試驗患者入組已經(jīng)完成。

       替雷利珠單抗臨床試驗進(jìn)度，圖片來自百濟(jì)神州官網(wǎng)

       汪來表示，百濟(jì)神州會將PD-1的戰(zhàn)略重點放在中國，就中國市場的特點而言，市場的布局要有廣度。針對PD-1單抗，百濟(jì)神州目前正在進(jìn)行的有11個三期臨床試驗，4個二期注冊性臨床試驗。

       “我們在大癌種上有非常多的布局，在一些適應(yīng)癥上也保持著領(lǐng)先地位，因此我們對市場未來競爭非常有信心。”汪來總結(jié)到，基于適應(yīng)癥的廣泛布局，他相信百濟(jì)神州將有更多的機(jī)會將藥物推進(jìn)到醫(yī)保，這將是未來競爭的關(guān)鍵點。

       “另外我們還有很多聯(lián)合療法的研究，正在探索中。”汪來表示，在國際市場上，百濟(jì)神州未來或許會帶來更多“PD-1+X”的聯(lián)合治療方案。“這個X可能是抑制劑，可能是化療，過去無數(shù)藥廠都在尋找這個X，我們也有自己的一些想法和布局。”他繼續(xù)說道。

       替雷利珠單抗聯(lián)合治療試驗進(jìn)度，圖片來自百濟(jì)神州官網(wǎng)

       團(tuán)隊就緒，備戰(zhàn)PD-1市場化

       2018年5月 ，百濟(jì)神州宣布吳曉濱博士加入了百濟(jì)神州，出任百濟(jì)神州中國區(qū)總經(jīng)理兼公司總裁，他的上一份工作是輝瑞中國掌門人。隨著產(chǎn)品進(jìn)入上市階段，除了研發(fā)能力以外，市場也對公司的運(yùn)營能力提出了要求。近兩年中，百濟(jì)神州的商業(yè)化管理團(tuán)隊已陸續(xù)到位。

       大中華區(qū)首席商務(wù)官吳清漪于2019年6月入職，在這之前她曾先后供職于輝瑞、健贊、禮來、阿斯利康、賽諾菲等海外知名藥企，并在賽諾菲完成了多發(fā)性硬化癥產(chǎn)品奧巴捷(Aubagio)的成功上市，創(chuàng)造了賽諾菲新產(chǎn)品卓越上市的紀(jì)錄。同期加入的還有公司副總裁、大中華區(qū)市場營銷負(fù)責(zé)人劉焰，她曾幫助武田制藥在恩萊瑞(Ninlaro)的新藥上市申請獲批僅五個月后便成功被納入國家醫(yī)保目錄，并重振了武田制藥的抑那通(Enantone)業(yè)務(wù)線；輝瑞期間，她還推動賽可瑞(Xalkori)成為輝瑞腫瘤產(chǎn)品線銷售額第一的產(chǎn)品。

       在產(chǎn)品上市前夕，百濟(jì)神州商業(yè)化團(tuán)隊已經(jīng)進(jìn)入備戰(zhàn)狀態(tài)。雖然是一支新組建的隊伍，但其實大多是行業(yè)老兵，整個銷售團(tuán)隊85%以上的員工來自外企，擁有多個新產(chǎn)品上市的成功經(jīng)驗和優(yōu)秀業(yè)績。“我對團(tuán)隊的戰(zhàn)斗力充滿信心。”吳清漪表示。

       不僅如此，由于百濟(jì)神州擁有凱素Abraxane，瑞復(fù)美，維達(dá)莎三款產(chǎn)品的中國市場權(quán)益，商業(yè)團(tuán)隊得以有機(jī)會在實戰(zhàn)中進(jìn)行磨合。經(jīng)過一年多的實踐練習(xí)，團(tuán)隊正摩拳擦掌躍躍欲試，準(zhǔn)備迎接自主研發(fā)產(chǎn)品即將到來的商業(yè)化。

       而在業(yè)界關(guān)注的醫(yī)保方面，盡管目前醫(yī)保的趨勢更加中央化，百濟(jì)神州或許依然能在地方準(zhǔn)入、大病醫(yī)保、商保等方面尋求一些機(jī)會。“得準(zhǔn)入者得天下。”吳清漪這樣比喻，她介紹到，在組織架構(gòu)上，百濟(jì)神州還建立了專門的中央準(zhǔn)入和區(qū)域準(zhǔn)入團(tuán)隊，通過明確分工和專業(yè)的團(tuán)隊，幫助產(chǎn)品更快地推進(jìn)醫(yī)保。

       “今年國家把整個醫(yī)保目錄都更新了一遍，有不少本土創(chuàng)新藥進(jìn)來。”吳曉濱補(bǔ)充道。他認(rèn)為，國民健康最根本的出路，還是要依賴本土創(chuàng)新藥的崛起，他相信醫(yī)保目錄中的產(chǎn)創(chuàng)新藥的比例會越來越大。

       此外，百濟(jì)神州廣州生物藥生產(chǎn)基地一期項目已經(jīng)于2019年9月27日正式竣工，該基地占地10萬平方米，專注于大分子生物藥工藝開發(fā)和生產(chǎn)，可實現(xiàn)8000升/年的生產(chǎn)能力。替雷利珠單抗獲批后，未來將在此進(jìn)行生產(chǎn)。

       澤布替尼：或?qū)⑹鞘飞鲜讉€在美國上市的中國腫瘤新藥

       相比之下，百濟(jì)神州在BTK抑制劑市場的優(yōu)勢就更加明顯。目前全球共有兩款該類產(chǎn)品上市，而澤布替尼的ORR（總緩解率）和CR（完全緩解率）數(shù)據(jù)相對目前全球市場已經(jīng)上市的兩款BTK抑制劑（分別來自強(qiáng)生和阿斯利康）更有優(yōu)勢，有望成為best in class產(chǎn)品。

       2019年8月21日，F(xiàn)DA宣布受理百濟(jì)神州BTK抑制劑澤布替尼上市申請，并授予其優(yōu)先審批資格，適應(yīng)癥為先前至少接受過一項治療的套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)患者。這就意味著，澤布替尼有望在2020年第一季度登陸美國市場。而一旦獲批，這將是我國制藥史上首個通過FDA審批在美國上市的中國自主研發(fā)抗癌新藥。因此，澤布替尼的海外上市或?qū)⒊蔀橹袊鴦?chuàng)新藥走出國門的重要里程碑。

       而在中國，澤布替尼針對復(fù)發(fā)/難治性套細(xì)胞淋巴瘤，以及復(fù)發(fā)/難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤這兩個適應(yīng)癥的上市申請已經(jīng)獲得NMPA受理，并納入優(yōu)先審評。汪來介紹，目前澤布替尼正在針對華氏巨球蛋白血癥、慢性淋巴細(xì)胞白血病兩個適應(yīng)癥，開展直接對比伊布替尼的頭對頭全球三期試驗。

       澤布替尼臨床試驗進(jìn)度，圖片來自百濟(jì)神州官網(wǎng)

       BTK抑制劑戰(zhàn)略重點將是海外市場

       替雷利珠單抗的市場主要在中國，而相比之下，BTK最重要的戰(zhàn)場可能是美國等海外市場。

       大約一年前，百濟(jì)神州開始著手澤布替尼在美國的市場準(zhǔn)備工作，他們打算自己進(jìn)行產(chǎn)品的商業(yè)化。這是中國腫瘤創(chuàng)新藥首次在海外進(jìn)行銷售，對曾經(jīng)以仿制藥為主的中國市場而言，吳曉濱坦言，過去國內(nèi)的團(tuán)隊在海外的商業(yè)化方面的確缺少經(jīng)驗。他透露，針對澤布替尼在美國市場的商業(yè)化，公司更傾向在美國組建一支業(yè)內(nèi)具有經(jīng)驗和聲望的團(tuán)隊。

       “目前澤布替尼美國市場的商業(yè)化隊伍已基本到位，這些人熟悉美國市場，熟悉市場銷售，有些人就是奔著這款產(chǎn)品來的。”吳曉濱介紹道，美國商務(wù)部門負(fù)責(zé)人Josh Neiman于2018年7月加入。在這之前，Neiman曾在Flatiron Health、Onyx Pharmaceuticals和基因泰克公司擔(dān)任商業(yè)領(lǐng)導(dǎo)職務(wù)，負(fù)責(zé)過Kyprolis®(carfilzomib)、Rituxan®(rituximab)、Gazyva®(obinutuzumab)Herceptin®(trastuzumab)商業(yè)化相關(guān)的多方面工作。

       立足中國，放眼世界，百濟(jì)神州從本土通往國際化

       從產(chǎn)品和商業(yè)化策略來看，百濟(jì)神州在中國創(chuàng)新走向國際的道路上，可以說是一路領(lǐng)先。從本土走向國際是許多中國創(chuàng)新藥企共同的理想，但不同的是，百濟(jì)神州從創(chuàng)立起就將這個標(biāo)簽寫在了基因里，從它誕生那天就被賦予了這樣的使命。

       2003年王曉東回國創(chuàng)立北京生命科學(xué)研究所，這個研究所和歐雷強(qiáng)創(chuàng)辦的保諾（Bio-Duro）生物科技公司在同一個園區(qū)。第二年，41歲的王曉東當(dāng)選美國國家科學(xué)院院士。2009年，保諾以8000萬美元的價格被醫(yī)藥產(chǎn)品開發(fā)公司(Pharmaceutical Product Development Inc.)收購。被舊金山灣區(qū)吸引的王曉東琢磨拉著歐雷強(qiáng)入伙，但歐雷強(qiáng)認(rèn)真分析后，認(rèn)為創(chuàng)業(yè)的地點應(yīng)該選在中國，市場大、需求大，這里將為企業(yè)成長提供優(yōu)渥的土壤。歐雷強(qiáng)最終說服了王曉東。

       2010年，一群以發(fā)現(xiàn)抗癌新療法和提升患者可及性為目標(biāo)的科學(xué)家和研發(fā)人員在北京昌平成立了百濟(jì)神州。給它取的英文名叫做BeiGene，諧音中文的“北京”。創(chuàng)始人中，一個是在全球享有盛譽(yù)的華人科學(xué)家，一個是“中國通”的企業(yè)家，一中一西、一面科研一面商業(yè)，這樣的組合決定了百濟(jì)神州一開始的目光就看向了世界。

       2016年，納斯達(dá)克市場掀起了一股中概股的退市潮，藥明康德也在這一年從美國退市。同樣是在這一年，百濟(jì)神州逆勢登陸納斯達(dá)克市場，上市首日總市值達(dá)到7.2億美元。當(dāng)時公司成立6年，成為首個赴美上市的中國創(chuàng)新型生物制藥企業(yè)，也是當(dāng)年中國企業(yè)在美股的IPO第一單。

       全球研發(fā)之路，PD-1和BTK抑制劑只是冰山一角

       細(xì)看百濟(jì)神州的研發(fā)，可以說幾乎所有的產(chǎn)品布局都是全球性的，多數(shù)研究是同步在澳大利亞、美國和中國展開，公司旗下的幾款自主研發(fā)產(chǎn)品，最初均是在海外先啟動臨床試驗。

       百濟(jì)神州憑借扎實的研發(fā)能力，迅速在國際市場獲得認(rèn)可。2013年，百濟(jì)神州與默克雪蘭諾開始lifirafenib和pamiparib的合作，先后展開了澳大利亞和全球性的臨床試驗。2017年，百濟(jì)神州與新基藥業(yè)就PD-1抗體BGB-A317達(dá)成共同開發(fā)協(xié)議，百濟(jì)神州還將接受新基公司在中國的運(yùn)營，擁有新基公司在中國獲批產(chǎn)品的獨(dú)家授權(quán)，同時還收購了新基在中國的商業(yè)團(tuán)隊，并將ABRAXANE、瑞復(fù)美、維達(dá)莎納入麾下（僅中國區(qū)域）。不過，在今年BMS決定收購新基的消息公布后，百濟(jì)神州隨后收回了PD-1單抗的海外授權(quán)。

       從最新的年報來看，百濟(jì)神州的研發(fā)費(fèi)用要比國內(nèi)其他創(chuàng)新藥企高出許多。百濟(jì)神州高級副總裁汪來博士解釋說：“我們的臨床研究都是全球同步進(jìn)行的，這帶來了相對國內(nèi)臨床試驗更高的開發(fā)成本。而對于研發(fā)的投入，百濟(jì)神州有非常嚴(yán)格的審評過程，此外，百濟(jì)神州選擇的CRO公司也都是國際大公司，他們自己也有很多合規(guī)的流程，以確保研發(fā)投入的合理性。”

       百濟(jì)神州目前有超過60個正在進(jìn)行的臨床試驗，包括26項注冊性臨床試驗，其中全球的注冊性臨床試驗就有17個。汪來表示，未來百濟(jì)神州將陸續(xù)推進(jìn)更多新的藥物分子進(jìn)入臨床，其中可能不僅有best-in-class，還包括可能成為first-in-class的產(chǎn)品。

       “未來的幾年中，百濟(jì)神州會交出一份滿意的成績單。 ”他如是說道。百濟(jì)神州目前擁有10款臨床階段的藥物。隨著創(chuàng)新研發(fā)的持續(xù)，這個數(shù)字有望在未來進(jìn)一步擴(kuò)大。而即將上市的PD-1單抗和BTK抑制劑，或許還只是我們看到的冰山一角。