罕見疾病、罕見速度：FDA批準(zhǔn)Trikafta

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作者：路人丙來源：美中藥源

2019-10-24

22日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了福泰的囊腫性肺纖維化（CF）三藥組合Trikafta（elexacaftor, tezacaftor，ivacaftor）用于12歲以上、CFTR至少有一種F508del型變異的CF患者。

22日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了福泰的囊腫性肺纖維化（CF）三藥組合Trikafta（elexacaftor, tezacaftor，ivacaftor）用于12歲以上、CFTR至少有一種F508del型變異的CF患者。這個審批是根據(jù)兩個三期臨床的陽性結(jié)果，Trikafta分別比安慰劑增加13.8% 和10% 的ppFEV1分值。這是福泰的第四個CF藥物，定價與前幾代CF類似、為每年31萬美元。福泰7月提交的NDA申請，雖然Trikafta獲得FDA優(yōu)先審批資格、應(yīng)該比常規(guī)審批縮短4個月，但今天獲批比這個縮短的PDUFA又提前5個月，顯示FDA的高效率。受此消息影響，福泰股票上揚(yáng)7%。

【藥源解析】：FDA批準(zhǔn)高價值、機(jī)理相對清楚藥物的效率可是相當(dāng)?shù)母?，?dāng)年批準(zhǔn)Opdivo標(biāo)簽擴(kuò)展用于鱗狀非小細(xì)胞肺癌只用了四個工作日。這個三藥組合并非一般意義上的新機(jī)理藥物，ivacaftor（商品名Kalydeco）、tezacaftor/ivacaftor組合（商品名Symdeko）、Lumacaftor/ivacaftor組合（商品名Orkambi）都已經(jīng)上市用于不同CFTR變異人群。Trikafta現(xiàn)在覆蓋了90%的CF人群，美國約有27，000患者。這個藥可以比已經(jīng)上市的CF系列藥物多治療近9000人，估計(jì)明年就能帶來約7億美元銷售。

CF是一個單基因疾病，由于一個叫做CFTR的離子通道功能異常造成。這個離子通道功能異常導(dǎo)致水、氯離子平衡失調(diào)，最早觀測到這個疾病是孩子的汗液發(fā)咸（kids taste salty when kissed）。CF患者可能有多種器官功能障礙，但肺功能障礙最致命?，F(xiàn)在已知至少有1000多種CFTR變異，可從多個方面導(dǎo)致CFTR功能障礙。Trikafta的三個組分中增敏劑ivacaftor增加CFTR的敏感度，修復(fù)劑tezacaftor 、elexacaftor則增加CFTR穩(wěn)定性和從胞內(nèi)到細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn)。ppFEV1分值增加10-15%是個非常顯著的改善，患者從瀕臨死亡到基本可以正常生活。

最近有一個電影叫做《相隔5碼》描寫CF患者的生活。不僅這些青少年可能隨時死去、而且為了避免交叉感染不能過度親密接觸（需要相隔5碼），對情竇初開青少年的生活質(zhì)量影響可想而知。所以這個產(chǎn)品盡管價格很高對CF患者來說仍然是上帝的禮物，電影中的人物只是參加一個在研藥物的臨床試驗(yàn)已經(jīng)覺得自己非常幸運(yùn)、現(xiàn)實(shí)生活中一個患者母親把ivacaftor分子結(jié)構(gòu)紋在自己腳背上。當(dāng)然并非所有支付部門都認(rèn)為這些產(chǎn)品物有所值、以英國的NICE為代表，去年福泰CEO Jeff Leiden因英國政府拒絕支付CF系列藥物給當(dāng)時英國首相特蕾莎梅寫了一封公開信，指責(zé)英國政府草菅人命。

這些CF藥物的發(fā)現(xiàn)源于自下而上的民間推動，患者家屬與CF協(xié)會資助了早期研究。后來福泰因擴(kuò)大技術(shù)平臺需求收購了Aurora、順帶獲得Kalydeco。福泰最早成立準(zhǔn)備以理性藥物設(shè)計(jì)平臺（如SBDD）發(fā)現(xiàn)HIV、HCV等大眾常見病藥物，雖然上市了Incivek但很快被Sovaldi擠出市場。CF完全不同、是個罕見病。CFTR藥物的發(fā)現(xiàn)也完全不同，到現(xiàn)在為止這個疾病尚無無動物模型。福泰這個轉(zhuǎn)換可謂無心插柳柳成蔭。當(dāng)然審批和支付環(huán)境的改變是一個重要因素，2012年Kalydeco成為第一個FDA突破性藥物，標(biāo)志著FDA開始對人群雖小但治療價值較高藥物的傾斜。支付部門也因?yàn)楹币姴】倹_擊力較小而對高藥價更為寬容，按傳統(tǒng)重磅藥物模樣開發(fā)的Entresto、PCSK9藥物則受到支付部門的嚴(yán)格審查。盡管隨機(jī)因素對CF系列藥物的成功起了重要作用，但福泰戰(zhàn)略上的敏捷和戰(zhàn)術(shù)上的執(zhí)行力還是顯示了一流生物技術(shù)企業(yè)的風(fēng)范，CF患者從此不必再相隔5碼。

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