近幾年來，PD-1大火讓不少制藥企業(yè)嘗到了新藥研發(fā)的甜頭，同時(shí)也時(shí)時(shí)刻刻都在發(fā)掘下一個(gè)“pd-1”，作為制藥企業(yè)，如果能在研發(fā)路上領(lǐng)先同行一步，或許也就意味著上億的資金收入。
恰如此次，2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)公布，哈佛醫(yī)學(xué)院的小威廉·喬治·凱林、牛津大學(xué)的彼得·約翰·拉特克利夫，以及美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的格雷格·塞門扎因發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞感受與適應(yīng)不同氧氣環(huán)境的機(jī)制，揭示了細(xì)胞如何適應(yīng)氧氣濃度變化的機(jī)制而獲獎(jiǎng)，同時(shí)也為惡性腫瘤治療開辟了新的研究方向。
正如前段時(shí)間號(hào)稱“餓死癌細(xì)胞”的藥品問世，2010年2月26日獲得中國(guó)CFDA批準(zhǔn)上市的貝伐珠單抗，能與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)特異性結(jié)合，從而阻斷VEGF與其在內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體(Flt-1和KDR)結(jié)合，以抑制腫瘤血管生成。該藥也順利獲批治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、非鱗狀非小細(xì)胞肺癌、宮頸癌等惡性腫瘤。
而過去幾年一直位列全球十大暢銷藥的抗癌藥物貝伐珠單抗，可以認(rèn)為也是最早運(yùn)用“血氧機(jī)制”的藥物，早已為超過100萬患者進(jìn)行治療，每年銷售額高達(dá)數(shù)十億美元。而利用此機(jī)制，或許更多的新藥已經(jīng)在研發(fā)與試驗(yàn)中有條不紊的進(jìn)行中了。
這一切的來源均是1971年，哈佛醫(yī)學(xué)院歷史上最年輕的正教授JudahFolkman在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表的一篇論文，教授在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，腫瘤可以分泌一種叫做“腫瘤促血管生成因子”（TumorAngiogenesisFactor，TAF）的物質(zhì)，雖然還沒完成分離提純，但他相信，對(duì)這種物質(zhì)進(jìn)行抑制，將是一種行之有效的抗癌策略。
而細(xì)心的同學(xué)會(huì)發(fā)現(xiàn)，JudahFolkman與在諾貝爾獎(jiǎng)獲得者的理論似乎有著異曲同工之處，或者只是統(tǒng)一致病機(jī)理的不同階段，如此一來似乎可以初步判定：“這條路能走通”。
因此在筆者看來，針對(duì)此次諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)機(jī)制，個(gè)人總結(jié)出了兩個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)：
“血氧”核心觀念：打破癌細(xì)胞的缺氧保護(hù)，癌癥細(xì)胞將會(huì)被殺死。
核心機(jī)制：缺氧保護(hù)機(jī)制、“缺氧誘導(dǎo)因子”與“促紅細(xì)胞生成素”三點(diǎn)。
或許時(shí)刻把握這些，研發(fā)路上也就意味著在未來一段時(shí)間會(huì)有多種創(chuàng)新藥接連面世。
同時(shí)，筆者還無意間還發(fā)現(xiàn)，國(guó)內(nèi)相關(guān)的學(xué)術(shù)研究工作其實(shí)在很早就已經(jīng)有所涉及了。
延邊大學(xué)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)與病理生理學(xué)博士，洪蘭教授曾在《缺氧誘導(dǎo)因子－１α在腫瘤中的表達(dá)研究進(jìn)展》中提到，由于ＨＩＦ－１α是缺氧狀態(tài)下細(xì)胞的重要介導(dǎo)因子，因而在許多腫瘤中ＨＩＦ－１α均高表達(dá)。
而ＨＩＦ－１α在多種腫瘤中高表達(dá)，不僅參與腫瘤的上皮－間質(zhì)過程和血管生成，還參與腫瘤的代謝，在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中也起到重要作用。因此進(jìn)一步明確ＨＩＦ－１α在腫瘤各項(xiàng)進(jìn)程中的具體機(jī)制，明確能否作為腫瘤早期診斷和判斷預(yù)后的指示性分子標(biāo)志物是下一步研究的重點(diǎn)。
而通過對(duì)HIF-1α基因生成的影響因素和調(diào)控因素的進(jìn)一步了解，也有助于深入認(rèn)識(shí)惡性腫瘤的病理機(jī)制，并可望通過各種方法降低HIF-1α的表達(dá)水平為惡性腫瘤治療尋找新的有效靶點(diǎn)。
另外鄭州市第五人民醫(yī)院陳永順在2006-08-23的《缺氧誘導(dǎo)因子-1α在惡性腫瘤中的研究進(jìn)展》文獻(xiàn)中也提到HIF-1α的表達(dá)升高可促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。HIF-1恰好能通過誘導(dǎo)VEGF和糖酵解相關(guān)酶的表達(dá)，增加供血、供氧、供能、調(diào)和的矛盾。
通過分析179例腫瘤標(biāo)本中HIF-1α的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，19種類型腫瘤中有13種包括結(jié)腸癌、乳腺癌、胃癌、肺癌、皮膚癌、卵巢癌、胰 腺癌、前列腺癌及腎癌等HIF-1α呈不同程度的表達(dá)。
鑒于HIF-1α在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的重要作用，抑制HIF-1α的表達(dá),阻斷缺氧信號(hào)的傳遞等腫瘤治療手段已經(jīng)成為新的研究熱點(diǎn)。
最后陳永順教授還提出HIF-1α作為調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞適應(yīng)缺氧的核心轉(zhuǎn)錄因子參與多種基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控和腫瘤細(xì)胞對(duì)缺氧的適應(yīng)過程。通過對(duì)HIF-1α基因生成的影響因素和調(diào)控因素的進(jìn)一步了解,有助于深入認(rèn)識(shí)惡性腫瘤的病理機(jī)制,并可望通過各種方法降低HIF-1α的表達(dá)水平為惡性腫瘤治療尋找新的有效靶點(diǎn)。
這也不禁讓我們思考，此次諾貝爾研發(fā)機(jī)制--HIF-1α的表達(dá)控制的徹底解析，是否或許意味著下一個(gè)PD-1即將到來，是否意味著腫瘤市場(chǎng)又將迎來一次重大洗牌。研究結(jié)果持續(xù)不斷的發(fā)現(xiàn)，新藥市場(chǎng)的持續(xù)不斷洗牌，一方面作為大型企業(yè)到底是雨露均沾的廣撒網(wǎng)，多斂魚；還是擇優(yōu)而從之？另一方面，作為沒有太大研發(fā)能力的小型企業(yè)，難道只能白白等死？
我想，問題或許并沒有表面看起來那么嚴(yán)重，對(duì)于小型企業(yè)，委托權(quán)威機(jī)構(gòu)做好充分的市場(chǎng)調(diào)研，結(jié)合cro外包市場(chǎng)，在市場(chǎng)允許的情況，只要能有一款重磅創(chuàng)新藥打響名號(hào)，難道還擔(dān)心遭到淘汰，一旦第一步跨出，后續(xù)也就不像想象中那么難走了！
同理，大型企業(yè)更是如此，足夠的資金支持也就意味機(jī)會(huì)更多，不會(huì)出現(xiàn)躊躇難定的局面，畢竟“有錢真的能為所欲為”。
而對(duì)于市場(chǎng)來說，到那時(shí)，無論大小企業(yè)均有特色的獨(dú)有創(chuàng)新藥，新藥更替速度加快，也能一定程度上仿制資金浪費(fèi)，企業(yè)掙的錢，投入新藥研發(fā)，研發(fā)后的藥又再次掙錢，如此一來人類還需要擔(dān)心什么疾病是我們不能攻克的嗎？
要相信下一個(gè)卡瑞利珠單抗、下一個(gè)恒瑞說不定就是你！
最后附上卡瑞利珠單抗的中標(biāo)數(shù)據(jù)。
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