噻唑在藥物中的應(yīng)用

       噻唑環(huán)是一種重要的芳香五元雜環(huán)，將噻吩環(huán)的3位碳原子替換成氮原子，即可得到噻唑環(huán)。此類雜環(huán)同時含有氮和硫雜原子的結(jié)構(gòu)，決定了其具有豐富的電子，易形成氫鍵、可與非金屬離子配位以及π-π堆積、產(chǎn)生靜電和疏水作用等多種非共價鍵相互作用等理化性質(zhì)[1]。而多樣的理化性質(zhì)又決定了噻唑環(huán)在化學(xué)、藥學(xué)、生物學(xué)和材料學(xué)等諸多領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景，因此也受到了人們的廣泛關(guān)注。在醫(yī)藥領(lǐng)域，噻唑及其衍生物具有多種生物和藥理活性，如抗菌、抗瘧、抗癌、抗**分裂、抗高血壓、抗炎以及抗艾滋病病毒等[2]。

       在藥渡數(shù)據(jù)庫中搜索噻唑環(huán)的衍生物，得到332條藥物記錄，其中上市藥物共60個。從治療領(lǐng)域的角度看，噻唑類藥物主要分布在感染性疾病、腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和消化系統(tǒng)疾病等的適應(yīng)癥中。和之前介紹的一些結(jié)構(gòu)骨架相似，噻唑類藥物的靶點(diǎn)也有一定的集中性，并且在近年來上市的一些新藥中，不乏有較為新穎的靶點(diǎn)出現(xiàn)。下面本文就結(jié)合靶點(diǎn)來對噻唑類藥物進(jìn)行簡要介紹。

       01

       青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）

       在噻唑類上市藥物中，抗感染藥物有31個，占比超過50%?？梢哉f，感染性疾病是噻唑類藥物最重要的應(yīng)用領(lǐng)域。細(xì)菌感染，特別是革蘭氏細(xì)菌感染是噻唑類抗感染藥物涉及最多的適應(yīng)癥，多達(dá)21個藥物與之有關(guān)。而這些藥物都有一個共同的靶點(diǎn)——青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）。自從青霉素類藥物自20世紀(jì)40年代開始應(yīng)用以來，包括天然抗生素、合成和半合成抗菌藥物不斷被開發(fā)成功。隨著這些藥物在臨床上的廣泛使用，細(xì)菌耐藥性問題日益嚴(yán)重，因此，研究和開發(fā)新的作用機(jī)制的抗菌藥物勢在必行。PBPs抑制劑通過抑制參與細(xì)菌細(xì)胞壁合成的青霉素結(jié)合蛋白，可達(dá)到殺滅細(xì)菌的目的[3]。目前最新上市的噻唑類藥物為醋酸頭孢洛林酯(Ceftaroline Fosamil Acetate)，該藥最初由武田研發(fā)，是一種廣譜頭孢菌素，與青霉素結(jié)合蛋白2A（PBP2A）具有一定的親和力。用于治療由特定的敏感菌引起的以下感染：急性細(xì)菌性皮膚、皮膚結(jié)構(gòu)感染（ABSSSI）和社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎（CABP）。

       02

       細(xì)胞色素P450家族成員51（CYP51）

       在一些居住環(huán)境較差、衛(wèi)生習(xí)慣不好、所處氣候潮濕、生活質(zhì)量低下的人群中，真菌感染是一種常見病。為解決這一問題，人們開發(fā)了大量的抗真菌藥物。其中，唑類抗真菌藥物是臨床上常見的一種類型，它發(fā)展于20世紀(jì)60年代，整體來看，該類藥物優(yōu)于抗真菌抗生素。其給藥方式多樣，不僅有外用的藥物，還有供口服和靜脈注射用的藥物。對于淺表和深度感染均能達(dá)到治療效果。唑類藥物抗真菌的作用機(jī)制是通過抑制細(xì)胞色素（CYP）P450家族成員51來抑制真菌的14α-去甲基化，使得真菌無法合成其自身細(xì)胞膜的重要成分麥角固醇。麥角固醇對細(xì)胞膜上的酶和離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的功能執(zhí)行起著重要的作用。缺少麥角固醇將使真菌的細(xì)胞膜的滲透性改變，發(fā)生泄漏，同時由于膜中蛋白的功能失常，導(dǎo)致真菌細(xì)胞死亡。目前最新的噻唑類CYP51抑制劑為百時美施貴寶原研的Fosravuconazole L-LysineEthanolate，該藥2018年獲日本PMDA批準(zhǔn)上市，用于治療甲蘚[4]。

       03

       血小板生成素受體（TpoR）

       血小板生成素是Keleman等人在1958年發(fā)現(xiàn)的，它在調(diào)節(jié)巨核細(xì)胞增殖、分化、成熟和介導(dǎo)血小板生成方面起著最主要的調(diào)節(jié)作用。人的血小板生成素的合成部位主要在肝 臟和腎 臟[5]。慢性肝病患者常?；加醒“鍦p少癥，血小板生成素激動劑可作為其治療藥物。在藥渡數(shù)據(jù)庫中，目前最新上市的TpoR激動劑為噻唑類藥物馬來酸阿伐曲泊帕（Avatrombopag Maleate），該藥2018年5月21日獲美國FDA批準(zhǔn)上市，由AkaRx（DovaPharmaceuticals的全資子公司）在美國銷售。

       04

       酪氨酸蛋白激酶受體（FLT）

       酪氨酸蛋白激酶受體3（FLT3）是一種通過未成熟的造血細(xì)胞表達(dá)的，對于干細(xì)胞和免疫系統(tǒng)的正常發(fā)育至關(guān)重要[6]。FLT3的配體由骨髓基質(zhì)細(xì)胞和其它一些細(xì)胞表達(dá)，并與其他生長因子協(xié)同刺激干細(xì)胞、祖細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的增殖。約有30%的急性粒細(xì)胞白血病患者和一小部分患有急性淋巴性白血病或骨髓增生異常綜合癥的患者被檢測到體內(nèi)有FLT3基因產(chǎn)生突變。研究表明，突變的FLT3基因與其他白血病癌基因協(xié)同，可產(chǎn)生更具攻擊性的表型。因此，F(xiàn)LT3對于激酶抑制劑及其他途徑的治療方式來說，是一個很有吸引力的靶點(diǎn)。2019年6月18日，日本PMDA批準(zhǔn)上市的噻唑類藥物Quizartinib Hydrochloride最初由AmbitBiosciences研發(fā)，是目前最新的FLT3抑制劑之一。一項(xiàng)臨床III期試驗(yàn)（NCT02039726，QuANTUM-R）的數(shù)據(jù)表明，接受Quizartinib治療的患者相比接受補(bǔ)救性化療的患者，死亡風(fēng)險可降低24%，并且總生存期顯著延長。

       05

       β-淀粉狀蛋白（APP）

       阿爾茨海默病(AD)又稱老年性癡呆病，主要臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性記憶力減退、認(rèn)知功能障礙以及人格改變等癥狀，是一種常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。由于老年癡呆與年齡增長有密切的關(guān)系，隨著人類壽命的普遍延長，老年癡呆的發(fā)病率也大大增加。因此，對于AD發(fā)病機(jī)理和防治的研究近些年來已經(jīng)成為國際上關(guān)注的熱點(diǎn)。作為一種多原因引起的，涉及多種病理機(jī)制和有多種病理表現(xiàn)得“多因異質(zhì)性疾病”，其主要病理學(xué)表現(xiàn)是在大腦皮層和海馬出現(xiàn)β-淀粉狀蛋白（Aβ）聚集形成的老年斑（SP），神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFT）和神經(jīng)細(xì)胞缺失[7]。近年來，越來越多的研究證明，作為老年斑的核心成分，Aβ可以引起氧化應(yīng)激、Ca2+內(nèi)流，進(jìn)而損傷線粒體，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)能障礙，激活凋亡相關(guān)蛋白和銀子，最終啟動細(xì)胞的凋亡過程。為了檢測引起病變的β-淀粉狀蛋白（Aβ），人們研發(fā)了其診斷劑。其中最新上市的成果是噻唑類化合物氟[18F]美他酚（Flutemetamol (18F)），2013年10月25日獲美國FDA批準(zhǔn)上市，是由美國通用醫(yī)療研發(fā)和銷售的。氟[18F]美他酚是一種含有**氟-18的大腦正電子發(fā)射斷層掃描（PET）成像用**診斷劑，用于阿爾茨海默?。ˋD）成人和其他認(rèn)知下降患者β-淀粉樣神經(jīng)炎性斑塊的顯像。

       相關(guān)參考文獻(xiàn)：

       [1] Y. Wang., et al. Recent advances inapplication of thiazole compounds. Science China Press, 2012, 42(8): 1105-1131.

       [2] A. Rouf, C. Tanyeli. Bioactive thiazole and benzothiazole derivatives. European Journal of Medicinal Chemistry, 2015(97): 911-927.

       [3] 張鳳凱等。β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用靶位—青霉素結(jié)合蛋白。國外醫(yī)藥抗生素分冊 2000年5月 第21卷第3期：107-110。

       [4] 藥渡數(shù)據(jù)網(wǎng)站，https://data.pharmacodia.com/web/homePage/index

       [5] 莫姝等。血小板生成素（TPO）及其受體（C-Mpl）的新作用。中國小兒血液與腫瘤雜志，2006年4月第11卷第2期：89-92。

       [6] D. Gary Gilliland, James D. Griffin. The roles of FLT3 in hematopoiesis and leukemia. Blood, 2012, 100(5):1532-1542.

       [7] 涂榮波等。β-淀粉樣蛋白在老年癡呆癥發(fā)生發(fā)展中的作用及其機(jī)制。第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報， 2007，28（1）：91-93。