含有四元環(huán)的有機(jī)化合物是一類獨(dú)特的代謝物，主要存在于一些天然產(chǎn)物和藥物中。人們在細(xì)菌、真菌、植物及海洋無脊椎動物發(fā)現(xiàn)了一種廣泛存在的基本結(jié)構(gòu)單元——環(huán)丁烷。作為一種代謝中間產(chǎn)物，環(huán)丁烷也在生物體的初級和次級代謝中生成[1]。截至2007年，已有超過210個環(huán)丁基化合物顯示出抗微生物、抗菌、抗癌以及其他生物活性[2]。
以環(huán)丁基進(jìn)行子結(jié)構(gòu)搜索，得到72條記錄。其中上市藥物為12個、NDA申請1個、臨床三期藥物5個、臨床二期藥物29個、臨床一期藥物20個、臨床階段不明1個、臨床前藥物1個、撤市1個。從治療領(lǐng)域的角度看，環(huán)丁基藥物主要分布在腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、感染性疾病、內(nèi)分泌和代謝疾病等熱門領(lǐng)域。下文以靶點(diǎn)為線索，對環(huán)丁基藥物作簡要介紹。
1. 電壓門控性鈣通道α2/δ亞基-1(CACNA2D1)
近年來，隨著對疼痛機(jī)制研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)疼痛的神經(jīng)傳導(dǎo)受多種生理性機(jī)制的調(diào)節(jié)，其中與疼痛相關(guān)的離子通道的發(fā)現(xiàn)，尤其是電壓門控性鈣離子通道的發(fā)現(xiàn)，就是一個很好的例子。所有的可興奮細(xì)胞的膜表面都分布有電壓門控性鈣通道，其參與很多生理功能的調(diào)節(jié)，如神經(jīng)遞質(zhì)及神經(jīng)肽類物質(zhì)的釋放、神經(jīng)原興奮性和可塑性的調(diào)節(jié)、基因的表達(dá)、細(xì)胞的生長、發(fā)育和死亡等[3]。目前，電壓門控性鈣通道已經(jīng)成為了疼痛治療藥物的有效靶點(diǎn)[4]，電壓門控性鈣通道α2δ1亞單位的表達(dá)上調(diào)被認(rèn)為是外周神經(jīng)損傷造成神經(jīng)病理痛的原因之一[5]。該靶點(diǎn)最新的上市藥物為環(huán)丁基藥物Mirogabalinbesilate，由第一三共制藥研發(fā)，于2019年1月8日獲日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)（PMDA）批準(zhǔn)上市，商品名為Tarlige®。
2. 細(xì)胞質(zhì)異檸檬酸脫氫酶1（IDH1）
異檸檬酸脫氫酶（IDH）是一個古老而龐大的酶家族，普遍存在于從細(xì)菌到人類的各種生物中。在生物體內(nèi)的能量代謝、氨基酸和維生素合成以及抗氧化脅迫等活動中，IDH均扮演著重要角色[6]，同時，IDH在TCA循環(huán)和乙醛酸旁路的碳通量分配中也起著關(guān)鍵性調(diào)控作用[7]。目前，以IDH為靶點(diǎn)的上市藥僅有一例，為Celgene 和 Agios Pharmaceuticals合作開發(fā)的環(huán)丁基藥物Ivosidenib，于2018年獲美國FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Tibsovo®。Ivosidenib是一種IDH的口服靶向抑制劑，被批準(zhǔn)用于治療患有復(fù)發(fā)性或難治性急性骨髓性白血?。≧/R AML）的成人患者。
3. 人DNA（Human-DNA）
自1969年首次發(fā)現(xiàn)順鉑對動物腫瘤有很強(qiáng)的抑制作用以來，對金屬類配合物抗腫瘤的研究已引起了藥學(xué)工作者的廣泛重視，相繼合成了鉑、銠、釕等大量金屬類化合物，并證明了這些化合物具有明確的抗腫瘤活性。特別是鉑類抗腫瘤藥物已在臨床上廣泛使用。由于順鉑具有腎**高、水溶性差等特點(diǎn)，因此人們又開發(fā)了其他的鉑類藥物，如環(huán)丁基藥物卡鉑和洛鉑?？ㄣK是20世紀(jì)80年代設(shè)計開發(fā)的第二代鉑配合物，其生化性質(zhì)、抗腫瘤活性和抗瘤譜與順鉑類似，但腎**、消化道反應(yīng)和耳**均較低。洛鉑具有溶解度好，在水中穩(wěn)定等特點(diǎn)，且在研究報道中顯示出其對順鉑耐藥細(xì)胞有一定細(xì)胞毒作用。這些鉑類環(huán)丁基藥物的靶點(diǎn)為DNA，其作用機(jī)制是使腫瘤細(xì)胞DNA停止復(fù)制，阻礙細(xì)胞分裂。
4. 酪氨酸蛋白激酶(JAK1)
JAK是一種非受體酪氨酸激酶，在受到特異性生長因子、生長激素、趨化因子、細(xì)胞因子和多種細(xì)胞表面受體刺激后被激活，使其具有酪氨酸激酶活性并稱對結(jié)合，二聚體JAK能發(fā)生自發(fā)性磷酸化，與STAT蛋白結(jié)合，使STAT轉(zhuǎn)錄因子磷酸化并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)，影響DNA轉(zhuǎn)錄，從而影響基因的表達(dá)。
JAK-STAT信號通路功能廣泛，參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等許多重要的生物學(xué)過程。JAK家族有4個成員：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，其中，JAK1、JAK2和TYK2廣泛存在于體內(nèi)各種組織和細(xì)胞中[8]。目前，JAK1已成為免疫、炎癥、癌癥等疾病領(lǐng)域的新型靶點(diǎn)，2011年上市的磷酸蘆可替尼是JAK1在癌癥領(lǐng)域的“零”的突破，2017年上市的巴瑞克替尼則用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，標(biāo)志著JAK1抑制劑開始應(yīng)用于炎癥領(lǐng)域。而在不久的將來，異位性皮炎有望成為JAK1的新適應(yīng)證，目前最有可能實現(xiàn)這一突破的是處于臨床三期研究的環(huán)丁基藥物Abrocitinib，該藥已被FDA認(rèn)證為治療中度至重度異位性皮炎的突破性療法，早期臨床實驗曾用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡。
5. 絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1(AKT1)
AKT1是3種密切相關(guān)的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（AKT1、AKT2和AKT3）之一，被稱為AKT激酶，它調(diào)節(jié)許多過程，包括代謝、增殖、細(xì)胞存活、生長和血管生成。這是通過一系列下游底物的絲氨酸和/或蘇氨酸磷酸化介導(dǎo)的[9]。AKT1抑制劑是一種潛在的治療癌癥的藥物。環(huán)丁基藥物MK-2206是默克公司開發(fā)的正處于臨床二期研究的產(chǎn)品，擬用于治療非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌和結(jié)腸直腸癌等，目前，美國國家癌癥研究所（NCI）也在進(jìn)行該藥的早期臨床實驗。
相關(guān)參考文獻(xiàn)：
[1]Dembitsky,V.M. Astonishing diversity of natural surfactants.6. Biological active marine and terrestrial alkaloid glycosides.Lipids, 2005(40):1081–1105.
[2] Dembitsky, V.M. Bioactivecyclobutane-containing alkaloids.J Nat Med (2008) 62:1–33.
[3] Zhang, Z. S., etal. The Role of Voltage-gated Calcium Channels in Pain. Progress in ModernBiomedicine. 2009(18): 3561-3564.
[4] Tony, L. Y.Calcium Channels as therapeutic Targets in Neuropathic Pain. The Journal ofPain. 2006, 7(1): 13-30.
[5] Bauer, C.S., etal. The increased trafficking of the calcium channel subunit alpha2delta ligandpregabalin. J. Neurosci, 2009, 29(13): 4076-4088.
[6] Zhu, G.P., etal. Structure and Function of NADP-Isocitrate Dehydrogenase. Journal of AnhuiNormal University. 2007, 30(3): 366-371.
[7] Yasutake, Y., etal. Crystal structure of the monomeric isocitrate dehydrogenase in the presenceof NADP+. 2003(38)
[8] 新浪藥渡專欄文章：https://med.sina.com/article_detail_103_2_69394.html
[9] 藥渡數(shù)據(jù)網(wǎng)站：https://data.pharmacodia.com/web/homePage/index
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