全球腫瘤十大熱門靶向藥物和療法（下）

       腫瘤，迥異的發(fā)病機制、僅次于心血管的高死亡率，成為了研發(fā)的風口、市場的主流。市場容量2017年首破千億，無藥能及；整體年增幅12%，遠高于平均值的6%，備受矚目。

       而腫瘤市場中熱門靶點無疑又是其中的佼佼者，在臨床療效、市場表現(xiàn)都表現(xiàn)卓越，受到了患者、專業(yè)人士的青睞。

       上一期我們盤點了腫瘤市場十大熱門靶向藥物和療法（上）中的（PD-1抑制劑、HER2抑制劑、CDK4/6抑制劑、BTK抑制劑、VEGF/VEGFR抑制劑），這一期我們著重介紹（CAR-T療法、EGFR抑制劑、ALK抑制劑、PARP抑制劑與ADC抗體偶聯(lián)藥物），了解它們的作用機制、臨床療效、市場走向……

       一

       CAR-T療法

       CAR-T，全稱chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，即嵌合抗原受體T細胞免疫療法；原理是通過在T細胞表面表達嵌合抗原受體，改變淋巴細胞的特異性和功能。

       腫瘤細胞能夠降低抗原的表達等方式，使得T細胞無法通過人類白細胞抗原（human leukocyte antigen, HLA）依賴的方式被激活，從而腫瘤能夠達到免疫逃逸，進而發(fā)展成惡性腫瘤。CAR-T療法就是通過生物技術手段，在T細胞表達出能夠特異性識別腫瘤抗原的抗體，從而能夠激活人體免疫系統(tǒng)對于腫瘤細胞的殺傷。CAR-T療法憑借在血液瘤極高的響應率，甚至達到了完全治愈，成為了眾多藥企布局的焦點。

       由于CAR-T療法的高靈敏度，和傳統(tǒng)抗體藥物相比，靶向/脫靶**會導致更為嚴重的毒副作用，因此，CAR-T治療的靶點需要尋找更為嚴格的腫瘤特異性抗原作為靶點，如CD19、CD20、HER2、BCMA、EGFR等。

       整體發(fā)展來看，第二代CARs結合了激活和共刺激信號，如CD28、4-1BB等，彌補了第一代缺乏共刺激信號，CAR-T細胞卻無法有效擴增，療效不佳的問題，第二代CARs是如今研發(fā)的主流。諾華和吉利德的CAR-T療法都是基于第二代CARs。

       第三代CARs相比第二代多結合了一個共刺激信號，主要是為了彌補第二代CAR在T細胞增殖和持續(xù)性無法兼?zhèn)涞膯栴}。第四代CARs在保留了第三代兩個共刺激和激活信號的基礎上，還進一步引入了分泌細胞因子的基因，來進一步增強對腫瘤的殺傷作用。

       雖然CAR-T療法目前在血液瘤表現(xiàn)出了顯著的療效優(yōu)勢，不過在臨床使用和市場擴展方面依舊存在不小的問題。

       1、CAR-T治療由于過度激活免疫系統(tǒng)，容易引起較為嚴重的細胞因子風暴毒副作用。

       2、治療實體瘤方面，目前發(fā)現(xiàn)的新靶點還存在不同的缺陷。

       3、腫瘤細胞除了降低腫瘤抗原的表達，同時還會在腫瘤的微環(huán)境中抑制T細胞的活化，這也是實體瘤發(fā)展緩慢的原因。

       4、目前CAR-T療法使用的都是自體細胞，導致制備流程上的困難和不同患者之間的療效差異性，治療費用高昂。

       作為新興的細胞療法，CAR-T療法的上市可謂是一波三折，幾近夭折。不過極高的響應率也吸引著眾多藥業(yè)的介入，如何擴展適應癥、選取合適的靶點、工藝成熟、降低治療費用將成為CAR-T療法未來需要解決的問題。

       二

       EGFR抑制劑

       EGFR 是非小細胞 肺癌（NSCLC）最常見的突變驅動基因，大約17%的NSCLC患者會發(fā)生EGFR突變，中國等亞洲國家突變概率更是高達30%以上。除去目前在成藥徘徊未果的KRAS突變外，EGFR 突變目前是NSCLC最為重要的驅動基因。

       EGFR突變主要發(fā)生在18-21號外顯子，其中19號外顯子的缺失突變和21號外顯子的L858R點突變是最常見的突變亞型，占所有突變類型的90%，針對于上述EGFR突變研發(fā)的第一代EGFR抑制劑（吉非替尼、厄洛替尼和?？颂婺幔?/p>

       大部分患者臨床給藥1-2年后會出現(xiàn)抗藥性，這也是一代抑制劑最大的bug。其中，抑制劑結合的氨基酸片段發(fā)生了T790M突變，導致耐藥的產(chǎn)生，占比為50%。

       根據(jù)一代藥物導致E790M突變情況研發(fā)的第二、三代抑制劑，其設計思路與作用機制迥異，相差甚遠。

       第二代開發(fā)的邏輯是：如果藥效更好，或許耐藥性會出現(xiàn)更晚。因此第二代EGFR抑制劑采用了共價結合的方式對EGFR進行不可逆的抑制。雖然第二代藥物抑制作用更好，不過并沒有解決T790M耐藥突變的問題。

       三代EGFR抑制劑奧希替尼除了能夠解決T790M突變耐藥突變的情況；還能靶向EGFR基因突變（包括18，19，21突變），扮演一代抑制劑的角色；同時奧希替尼具有更好的選擇性，對野生型的EGFR蛋白作用弱，皮疹等副作用更??；最為關鍵的是，它還對于腦轉移有效。

       市場表現(xiàn)來看，一代EGFR抑制劑市場由于吉非替尼和鹽酸厄洛替尼專利到期導致競爭加劇，略顯疲態(tài)，不復當年之勇。全球最為暢銷的鹽酸厄洛替尼連年下跌，2018年更是大跌36%，銷售額僅為5.49億美元；在中國銷售最佳的吉非替尼目前來看沖擊不大；貝達的?？颂婺嵩趲状蝺r格調整后，2018年稍有回暖，不過隨著國內仿制藥相繼上市，增長也難以為繼。

       2018年9月批準上市的達克替尼無疑憑借其臨床療效的優(yōu)勢，顯著提高了PFS（progression-free survival）(14.7 vs. 9.2個月)，也是目前首個顯著提高OS（overall survival）的抑制劑 (34.1 vs. 26.8個月)，有望取代一代抑制劑的一線治療地位。

       憑借多個大規(guī)模III期臨床試驗的優(yōu)秀數(shù)據(jù)，三代抑制劑奧希替尼已經(jīng)成為了一線用藥的首選。療效上的優(yōu)勢、競爭者的缺乏、一線用藥的首選，奧希替尼在未來數(shù)年間將保持高速增幅。根據(jù)Evaluate Pharma公司的預測，奧希替尼有望在2024年躋身腫瘤藥物TOP10榜單，拿下近40億美元的佳績。

       三

       ALK抑制劑

       EML4-ALK基因融合是繼EGFR基因突變后又一大的致癌突變。EML4-ALK基因融合在白種和中國NSCLC患者中的表達陽性率分別為5%和3.3%-6.1%。

       雖然相比于EGFR突變, ALK突變頻率更低，但是ALK突變后藥物耐藥性和副作用更小，患者整體治療效果更好，因此ALK突變也被譽為NSCLC領域的“鉆石突變”。目前已有五款藥物上市，包括一代ALK抑制劑克唑替尼、二代ALK抑制劑3個、最新上市的勞拉替尼。

       克唑替尼是首個口服ALK抑制劑，同時也是c-Met和ROS1抑制劑。可以同時用于治療ALK陽性和ROS1陽性轉移性非小細胞肺癌。

       和EGFR抑制劑類似：

       1、 ALK抑制劑相比之前的標準療法，整體療效更好。

       2、患者通常在一年使用后會出現(xiàn)耐藥突變，其中最主要的耐藥機制是ALK的繼發(fā)突變。

       3、不容易透過血腦屏障，對于腦轉移的效果不佳。

       第二代ALK抑制劑活性更好，同時在正常人體組織里ALK蛋白沒有EGFR蛋白表達那么多，所以二代ALK抑制劑的臨床使用更加廣泛。其中代表抑制劑-鹽酸艾樂替尼在療效上全面碾壓克唑替尼。中位PFS：阿來替尼vs.一線標準克唑替尼（34.8 vs. 10.9個月），鹽酸艾樂替尼的橫空出世，讓ALK突變的非小細胞肺癌真正成為了可控的慢性病。羅氏一舉反超輝瑞公司，成為了ALK+NSCLC市場的霸主。

       然而輝瑞公司并沒有坐以待斃，2018年推出了第三代ALK抑制劑勞拉替尼，可抑制克唑替尼耐藥的9種突變，幾乎可克服所有耐藥突變，具有較強的血腦屏障透過能力，入腦效果較強，特別適合對其他ALK耐藥的晚期NSCLC患者。

       接下來幾年的時間里，ALK市場都將是輝瑞與羅氏公司的交相輝映，藥物療效與市場增長空間不大。

       四

       PARP抑制劑

       BRCA和PARP都是人體細胞修復DNA突變最為主要的兩個基因，如果細胞兩個基因都缺失就會導致細胞死亡，兩個中有一個出現(xiàn)問題，細胞可以存活下來，變得格外依賴另外一個。

       腫瘤細胞一方面需要足夠多的基因突變來積累其生長優(yōu)勢，因此需要突變BRCA這樣的修復基因，另一方面，腫瘤也需要DNA修復的能力，要不然積累好的突變優(yōu)勢很容易丟失、同時進入細胞凋亡進程中。

       所以帶有BRCA突變的腫瘤細胞對于PARP格外的依賴，對于PARP抑制劑就格外敏感。PARP抑制劑也憑借其臨床優(yōu)勢，成為了最近幾年比較火熱的研究靶點領域，目前已有四款PARP抑制劑上市。

       除了最初BRCA突變的卵巢癌這個適應癥，奧拉帕利攻陷了BRCA突變的三陰性乳腺癌，上述我們提及到三陰性乳腺癌存在發(fā)病率高、療效不佳等問題，連PD-1抑制劑多次III期實驗都以失敗告終。這次的BRCA突變的HER2-乳腺癌也讓PARP抑制劑市場迎來了爆發(fā)，2017年免疫巨頭默沙東更是用85億美元獲得奧拉帕利一半的所有權。

       五

       ADC（抗體偶聯(lián)藥物）

       抗體藥物偶聯(lián)物（Antibody-drug conjugate, ADC）是通過化學鍵將具有生物活性的細胞毒 藥物連接到特異性的單克隆抗體上，特異性單克隆抗體可作為載體將細胞毒  藥物靶向運輸?shù)侥繕思毎邪l(fā)揮作用的一類藥物。

       ADC同時兼具了生物藥與化療藥物的特點：具有細胞毒 藥物殺傷力強大的特點，又偶聯(lián)了高度特異性的重組單克隆抗體，特異性高、不容易產(chǎn)生抗藥性、半衰期長。

       ADC結構由抗體、連接物linker、小分子藥物三部分組成。抗體藥物以腫瘤細胞過度表達的抗原HER2、EGFR、CD20、BCMA等為靶點。化學藥物通過連接區(qū)和抗體偶聯(lián)在一起，目前使用的化學藥物主要有三種，微管蛋白抑制劑、DNA小溝抑制劑(烯二炔類抗生素)和其它一些類別，這些化學藥物與傳統(tǒng)的化療藥物相比，前者對癌細胞具備更強的殺傷效力。

       目前ADC藥物仍有幾項限制性因素有待攻克：藥物輸送效率低、靶點抗原在正常組織中同樣表達以及腫瘤細胞中靶點抗原表達的異質性等。

       短短數(shù)十年里，ADC藥物的成功引起了眾多公司的青睞，每年報道的在研項目數(shù)量不斷攀升，和CAR-T療法一樣基本上覆蓋了如今主流的靶點，這個新興的研究領域讓我們充滿了期待。

       結 語：

       腫瘤市場已經(jīng)接替了心血管成為了全球市場的風口，熱門靶點層出不窮，新型療法風潮涌動，多個超級重磅炸 彈橫空出世，這些新興的藥物也讓曾經(jīng)的眾病之王有了治療（治愈）的曙光。下一步我們將目光轉向國內，看看這些熱門靶點在國內市場、研發(fā)進展的情況。

       參考：

       1. Jessica Hartmann, etc. Clinical development of CAR T cells—challenges and opportunities in translating innovative treatment concepts. J.EMBO Molecular Medicine, 9: 1183–1197

       2. Zhang, Qi, etc. CAR-T cell therapy in gastrointestinal tumors and hepatic carcinoma: From bench to bedside. J. Oncoimmunology, 5, e1251539.

       3. Sharma, Sreenath V.，etc. Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. J. Nature Reviews Cancer, 7, 169-181.

       4. https://www.onclive.com/

       5. 藥渡數(shù)據(jù)庫

       6. 各藥企財報數(shù)據(jù)