17日，知名博主Derek Lowe報道了一篇賓大Wand教授小組發(fā)表的一篇文章。這個工作用一個叫做反向膠束（reverse micelles）的篩選體系為難成藥靶點尋找極低活性（～200 mM）片段配體。作者以細菌DHFR作為模型系統(tǒng)驗證了這個概念，然后用233個片段庫為IL1這個高難靶點找到21個極低活性配體。雖然最低活性在1M水平，但物理方法交叉驗證表明這些確實是真正的配體。如果使用傳統(tǒng)的水溶液系統(tǒng)篩選同樣靶點則命中率為0。
【藥源解析】: 基于片段藥物設計（FBDD）現(xiàn)在已經(jīng)成為一個主流小分子篩選技術(shù)，這個平臺已經(jīng)產(chǎn)生了幾個上市藥物。因為分子片段通常活性較低，所以需要與HTS不同的檢測技術(shù)、主要是一些生物物理技術(shù)如NMR、SPR等。把片段先導物優(yōu)化成藥物已經(jīng)比HTS更難，因為有更長的路要走（起點較低），所以FBDD工作已知蛋白結(jié)構(gòu)幾乎是個必要條件?，F(xiàn)在你把門檻進一步降低，即使找到一些hits是否能優(yōu)化成藥物呢？
當然只有時間能回答這個問題，但這個技術(shù)確實還是值得仔細考慮。反向膠束技術(shù)用一些雙性高分子增加水在有機溶劑中的表觀溶解度，與更常見有機物在水溶液中的膠束技術(shù)正好相反。兩個系統(tǒng)的凈結(jié)果是一樣的，即目標物質(zhì)在納米微胞中有效濃度遠高于溶液濃度。這個工作中溶液中0.8 mM 的片段在微胞中的局部濃度可達40 mM。但這兩個系統(tǒng)有個重要區(qū)別，即反向膠束可以把相對水溶片段在微胞中富集，這個工作之所以沒有用Maybridge賣的所有2500個片段是因為多數(shù)水溶性不夠。
水溶性先導化合物有什么好處呢？一個小分子藥物除了活性足夠外還必須一定選擇性、水溶性、過膜性，否則或者**太大、或者無法吸收、或者被陷在細胞膜中無法到達靶點。但是絕大多數(shù)蛋白結(jié)合腔是疏水腔，所以結(jié)構(gòu)優(yōu)化過程中增加分子疏水性是最有效的增加活性策略。雖然如果有靶點蛋白結(jié)構(gòu)通過SBDD可以找到一些重要的極性相互作用，但這個一般比通過增加脂溶性提高活性更難、因為極性相互作用對角度和距離都有更高要求。而疏水相互作用則基于蛋白結(jié)合腔和配體對水環(huán)境的共同反感，對角度、距離等細節(jié)要求不高。你隨便找一篇藥物化學文章看看SAR表格，90%增加活性的化合物改動是增加疏水性。但是前面說了藥物分子必須有一定疏水性，藥物水溶性的問題可以通過笨拙但有效的辦法如附加一些水溶性基團解決。但選擇性是更大的問題。目標靶點喜歡疏水化合物、脫靶蛋白同樣也喜歡，所以如果特異性較高的極性相互作用不足會導致選擇性太低。
最理想的情況就是這些極性相互作用已經(jīng)在先導物中存在，用大白話講就是贏在起跑線上。所以盡管這個篩選系統(tǒng)與生物環(huán)境完全不同，但對于尋找寶貴的蛋白-配體極性相互作用還是有重要意義。這些先導物雖然活性極低、但卻有一個非常重要的性質(zhì)，即極性相互作用較多。這為以后優(yōu)化不可避免的疏水性增加提供了更大騰挪空間。我看用這個體系篩選難成藥靶點的片段雖然也不錯但因為起點太低、難度太大，并不能最快體現(xiàn)這個技術(shù)的用途。把這個體系直接搬到HTS為一般靶點尋找極性先導物意義就很重大，當然現(xiàn)在HTS庫中有多少水溶性足夠的化合物是個問題。不過現(xiàn)在的合成技術(shù)和硬件設施可以快速構(gòu)建高水溶性化合物庫，以前這樣化合物少合成容易是一方面、命中率太低也是原因之一。如果逆微胞技術(shù)能可靠找到高水溶性先導物，或許會在一定程度改變HTS的結(jié)構(gòu)。
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