長效IL-10胰腺癌三期臨床失敗

熱門推薦： IL-10 , 免疫療法 , 胰腺癌 ,

作者：路人丙來源：美中藥源

2019-10-17

近日，禮來宣布其Peg-IL10制劑pegilodecakin在一個(gè)三期臨床試驗(yàn)中與化療組合FOLFOX （亞葉酸, 5-FU, 奧沙利鉑）聯(lián)用在吉西他濱進(jìn)展患者未能比FOLFOX延長總生存期，錯(cuò)過試驗(yàn)一級(jí)終點(diǎn)。

【新聞事件】：2019年10月17日，禮來宣布其Peg-IL10制劑pegilodecakin在一個(gè)三期臨床試驗(yàn)中與化療組合FOLFOX （亞葉酸, 5-FU, 奧沙利鉑）聯(lián)用在吉西他濱進(jìn)展患者未能比FOLFOX延長總生存期，錯(cuò)過試驗(yàn)一級(jí)終點(diǎn)。三四級(jí)毒副作用主要是血液問題如白細(xì)胞下降，與早期臨床觀察類似。這個(gè)叫做SEQUOIA的三期臨床招募567位患者，由原研廠家ARMO在2017年啟動(dòng)。2018年禮來16億美元收購Armo后接手這個(gè)試驗(yàn)。

【藥源解析】：化學(xué)修飾細(xì)胞因子被認(rèn)為是免疫療法的重要方向。雖然目前只有IL2上市，但不少人認(rèn)為這類天然調(diào)控分子如果經(jīng)過合理化學(xué)修飾改善藥動(dòng)、藥理性質(zhì)可能會(huì)有較大治療價(jià)值。去年被稱作細(xì)胞因子之年，施貴寶以10億首付、總值36.3億美元天價(jià)獲得Nektar的IL2衍生物NKTR214的35%權(quán)益，禮來則以16億美元收購了ARMO。NKTR214在一期臨床顯示較大潛力后顯得后勁不足，療效似乎有中位回歸的趨勢(shì)。IL10也是少數(shù)在臨床試驗(yàn)顯示單方療效的細(xì)胞因子，所以也被給予較大希望。

天然IL2、IL10都半衰期很短，表面被Peg化后可以把半衰期從幾小時(shí)提高到幾天。但是這些內(nèi)源性因子都功能復(fù)雜，半衰期短可能事出有因。很多不同類型免疫細(xì)胞都能分泌IL10、IL10也能作用于很多不同免疫細(xì)胞，是個(gè)需要召之即來、麾之即去的調(diào)控物質(zhì)。IL10因?yàn)橛忻庖咭种乒δ芩栽缙谧鳛樽陨砻庖呒膊∷幬镩_發(fā)，最近幾年P(guān)D-1藥物的成功令這些細(xì)胞因子都被邀請(qǐng)面試腫瘤IO的工作。IL10在某些情況下可以激活殺傷性T細(xì)胞，在一個(gè)350人參與叫做IVY的一期臨床中pegilodecakin不僅顯示與化療和PD-1藥物的組合療效、還顯示一定單方療效。其中Pegilodecakin與FOLFOX組合在47位胰腺癌患者產(chǎn)生16%應(yīng)答率和74%疾病穩(wěn)定率，成為今天這個(gè)試驗(yàn)的基礎(chǔ)。

胰腺癌是最致命、也是最難治的腫瘤之一，無數(shù)新機(jī)理抗癌藥物在這個(gè)適應(yīng)癥折戟沉沙。IL10本身功能復(fù)雜，雖然最近業(yè)界對(duì)它的了解顯著加深、但離預(yù)測(cè)治療功能還是有距離。一期臨床雖然DCR率較高，但不知多少患者沒有經(jīng)過FOLFOX治療所以仍對(duì)這個(gè)化療敏感，今天這個(gè)試驗(yàn)只排除用過5-FU的患者。一期臨床pegilodecakin血液**較大，后改變劑量（每周有兩天停藥日）基本可以控制。今天沒有公開多少患者有嚴(yán)重副作用，但估計(jì)這個(gè)劑量已經(jīng)是最大耐受劑量。當(dāng)然胰腺癌并非這個(gè)藥物的唯一適應(yīng)癥、化療也不是唯一組合伙伴，與PD-1藥物組合在肺癌的二期臨床已經(jīng)在進(jìn)行中。IO不同于傳統(tǒng)抗癌藥物，需要依賴免疫系統(tǒng)的間接殺傷、令整個(gè)過程更難以預(yù)測(cè)。制藥界使用這樣復(fù)雜技術(shù)并非炫耀科技的發(fā)達(dá)，而是所有更簡潔明了的技術(shù)都已經(jīng)證明行不通。一個(gè)復(fù)雜機(jī)理首次挑戰(zhàn)一個(gè)復(fù)雜疾病是個(gè)高難任務(wù)，IL10雖敗猶榮。

如果這篇文章侵犯了您的權(quán)利，請(qǐng)聯(lián)系我們。