從托法替布國內(nèi)首仿上市，看正大天晴請求的專利無效！

       據(jù)國家藥監(jiān)局相關(guān)網(wǎng)站2019/9/29日藥品批件發(fā)布通知：申請單位“正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司”的“枸櫞酸托法替布”已下發(fā)批件。這預(yù)示著，正大天晴即將獲得該品種的國內(nèi)首仿；而為進(jìn)一步掃清上市前的知識產(chǎn)權(quán)問題，該品種核心專利的無效，已于一年前由正大天晴作為請求人完成，從申請到?jīng)Q定全過程不到1年...

       重磅品種簡介

       枸櫞酸托法替布，為Janus激酶（JAK）抑制劑，通過干擾JAK-STAT信號通路而影響DNA的轉(zhuǎn)錄過程；該藥用于治療成人患者的對甲氨蝶呤應(yīng)答不充分或不耐受的中度至重度活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎和潰瘍性結(jié)腸炎。原研公司為輝瑞。2012年獲FDA批準(zhǔn)上市，2017獲我國批準(zhǔn)進(jìn)口；2018年全球銷售額達(dá)到17.74億美元。

       國內(nèi)注冊申報統(tǒng)計

       通過數(shù)據(jù)查詢，2012年原研公司輝瑞申報“進(jìn)口”，隨即獲批臨床；之后，國內(nèi)企業(yè)相繼以注冊3類/4類進(jìn)行申報，2014年注冊數(shù)量達(dá)到峰值；國內(nèi)企業(yè)按注冊時間統(tǒng)計，相繼為江蘇先聲藥業(yè)、正大天晴藥業(yè)、江蘇奧賽康藥業(yè)、南京先聲東元制藥、乳源東陽光藥業(yè)、四川科倫藥物研究院有限公司、天津市漢康醫(yī)藥、石藥集團(tuán)中奇制藥、宜昌長江藥業(yè)、江蘇柯菲平醫(yī)藥、廣州艾格生物、石家莊智恒醫(yī)藥、南京恩泰醫(yī)藥、四川海思科、山東創(chuàng)新、南京恒道醫(yī)藥、江蘇正大清江制藥、博瑞生物醫(yī)藥、重慶醫(yī)工院、浙江海正藥業(yè)、山東羅欣藥業(yè)、南京艾德凱騰生物、石家莊四藥、北京來瑞森醫(yī)藥、北京科萊博醫(yī)藥、北京海步國際醫(yī)藥、北京美迪康信以藥、成都合迅醫(yī)藥、成都百?？萍贾扑帯⒛暇┏脊χ扑?、揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)、齊魯制藥、成都倍特藥業(yè)、江蘇知原藥業(yè)。

       正大天晴拿下首仿

       據(jù)國家藥監(jiān)局相關(guān)網(wǎng)站2019年9月29日藥品批件發(fā)布通知：申請單位“正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司”的“枸櫞酸托法替布”已下發(fā)批件。

       專利無效~掃平上市障礙

       Ø案件主要過程

       2018年8月，國知局專利復(fù)審委作出第36902號無效宣告請求審查決定，以說明書公開不充分為由，宣告輝瑞公司持有的專利號為ZL00816941.1、發(fā)明名稱為“吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物”的發(fā)明專利全部無效（CN1195755C,PCT/IB2000/001742,WO2001/042246），即輝瑞JAK抑制劑托法替布核心專利-化合物專利。

       請求人于2018年01月29日向?qū)＠麖?fù)審委員會提出了無效宣告請求，其理由是權(quán)利要求1-10的技術(shù)方案在說明書中公開不充分，不符合專利法第26條第3款的規(guī)定，權(quán)利要求1-10得不到說明書支持，不符合專利法第26條第4款的規(guī)定，權(quán)利要求1、5和9不具備專利法第22條第2款規(guī)定的新穎性，權(quán)利要求1-10不具備專利法第22條第3款規(guī)定的創(chuàng)造性，請求宣告本專利權(quán)利要求1-10全部無效，同時提交7項證據(jù)。

       請求人認(rèn)為:(1)本專利說明書未充分公開式I化合物的確認(rèn)、制備方法以及其作為JAK3激酶抑制劑、蛋白激酶抑制劑、免疫抑制劑和治療具體疾病的用途和效果，不符合專利法第26條第3款的規(guī)定；(2)除上述理由之外，權(quán)利要求1和2中限定的R5基團(tuán)及其取代基的選擇范圍非常大，其效果難以預(yù)先確定和評價，因此權(quán)利要求1-10不符合專利法第26條第4款的規(guī)定；(3)證據(jù)2公開了落入權(quán)利要求1范圍內(nèi)的以下具體化合物及其藥物組合物，并公開了該化合物可用于治療的具體疾病，因此權(quán)利要求1、5和9不具有新穎性；(4)權(quán)利要求1相對于證據(jù)3結(jié)合證據(jù)2或證據(jù)4或公知常識，證據(jù)5結(jié)合證據(jù)2或證據(jù)4或公知常識，證據(jù)6結(jié)合證據(jù)2或證據(jù)4或公知常識，證據(jù)2或進(jìn)一步結(jié)合證據(jù)3或證據(jù)4不具備創(chuàng)造性，在此基礎(chǔ)上，權(quán)利要求2-10的特征或者被上述證據(jù)公開，或?qū)儆诒绢I(lǐng)域常規(guī)選擇，并且這些權(quán)利要求也未產(chǎn)生預(yù)料不到的技術(shù)效果，在權(quán)利要求1不具備創(chuàng)造性的基礎(chǔ)上，權(quán)利要求2-10也不符合專利法第22條第3款的規(guī)定。

       Ø大幅度刪除、修改權(quán)利要求書

       專利權(quán)人針對上述無效宣告請求于2018年03月21日提交了意見陳述書，修改后的權(quán)利要求書和反證5條。同時，專利權(quán)人對權(quán)利要求書做出的修改是在本專利授權(quán)公告文本的基礎(chǔ)上，刪除權(quán)利要求1-3、6和8-10，從權(quán)利要求7中刪除“蛋白激酶”，并相應(yīng)修改權(quán)利要求的編號和引用關(guān)系。修改后的權(quán)利要求書為：

       化合物，它是3-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌 啶-1-基}-3-氧代-丙 腈或其可藥用鹽。

       藥物組合物，該組合物包含權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。

       權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備抑制哺乳動物Janus激酶3的藥物的用途。

       Ø案件無效決定理由

       NO1~接受“本專利實施例1方法D可能發(fā)生副反應(yīng)，LRMS結(jié)果不足以鑒別可能產(chǎn)生的同分異構(gòu)體”的理由；

       NO2~“說明書唯一詳細(xì)記載反應(yīng)條件的實施例1中，方法C的產(chǎn)物實際上存在兩個反應(yīng)位點，但實施例1僅提供了產(chǎn)物的低分辨率質(zhì)譜數(shù)據(jù)，無法確切地判斷產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。在本專利優(yōu)先權(quán)日之時，實施例14中所列的中間體及其對應(yīng)的方法中的原料均為新化合物，而說明書未公開如何獲得該原料和中間體，也未公開采用何種方法能制備以及該方法的具體實驗條件，同樣的，該實施例的低分辨率質(zhì)譜數(shù)據(jù)也不足以使得本領(lǐng)域技術(shù)人員確認(rèn)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)”。

       NO3~“本專利說明書關(guān)于如何制備權(quán)利要求1化合物的記載存在前后矛盾之處，對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，本專利獲得該化合物的途徑是含糊不清的”。

       NO4~“本專利實施例1的LRMS(M+1)檢測結(jié)果，特別是方法D的結(jié)果并不足以使得本領(lǐng)域技術(shù)人員確認(rèn)，其確實獲得了目標(biāo)產(chǎn)物。實施例2-26也僅提供了終產(chǎn)物化合物的LRMS值，本領(lǐng)域技術(shù)人員同樣無法確認(rèn)實施例14提供的低分辨率質(zhì)譜數(shù)據(jù)確實對應(yīng)于權(quán)利要求1化合物的結(jié)構(gòu)。因此，對于權(quán)利要求1涉及的化合物的確認(rèn)，本專利說明書未能充分公開。”

       NO5~“本專利說明書除了記載了兩個生物測定方法，以及前述“體外測定試驗顯示出式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽抑制Janus激酶3、故而證明它們治療以Janus激酶3為特征的障礙或疾病的有效性的能力”的斷言式結(jié)論之外，說明書并未記載任何具體的試驗結(jié)果。專利申請說明書公開的意義在于指導(dǎo)本領(lǐng)域技術(shù)人員實施和再現(xiàn)要求保護(hù)的技術(shù)方案，而不是在沒有任何實驗效果數(shù)據(jù)的情況下，讓本領(lǐng)域技術(shù)人員從說明書公開的大量技術(shù)信息中通過反復(fù)試驗來驗證，并最終發(fā)現(xiàn)申請人實際要求保護(hù)的技術(shù)方案。

       綜上：本專利說明書對權(quán)利要求1的技術(shù)方案公開不充分，不符合專利法第26條第3款的規(guī)定。權(quán)利要求2涉及含有權(quán)利要求1化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的藥物組合物，權(quán)利要求3涉及權(quán)利要求1化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的制藥用途，在權(quán)利要求1的技術(shù)方案公開不充分的基礎(chǔ)上，說明書對于權(quán)利要求2-3的技術(shù)方案也公開不充分，不符合專利法第26條第3款的規(guī)定。綜上所述，本專利說明書未能充分公開權(quán)利要求1-3的技術(shù)方案，不符合專利法第26條第3款的規(guī)定。