FDA批準(zhǔn)口服索瑪魯肽

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作者：路人丙來(lái)源：美中藥源

2019-10-14

2019年9月21日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了諾和諾德的口服GLP激動(dòng)劑索瑪魯肽（商品名Rybelsus）用于二型糖尿病患者血糖控制。GLP是一個(gè)相對(duì)成熟的靶點(diǎn)、首創(chuàng)藥物Byetta在2005年就已經(jīng)上市，但這個(gè)機(jī)理的主要優(yōu)勢(shì)如超強(qiáng)降糖、高效減肥、降低心血管事件直到最近才完全顯示出來(lái)。

【新聞事件】：2019年9月21日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了諾和諾德的口服GLP激動(dòng)劑索瑪魯肽（商品名Rybelsus）用于二型糖尿病患者血糖控制。這個(gè)批準(zhǔn)是根據(jù)10個(gè)三期臨床共約10，000患者的試驗(yàn)結(jié)果，包括單方與安慰劑、注射GLP激動(dòng)劑、其它機(jī)理降糖藥如SGLT2、DPP4抑制劑比較的陽(yáng)性雙盲對(duì)照試驗(yàn)和與從****到胰島素等多種降糖藥物組合的復(fù)方臨床試驗(yàn)。這個(gè)審批伴有甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)的黑框警告，并建議不作為一線藥物使用。諾和諾德這次審批使用了一張PRV、令Rybelsus提前4個(gè)月上市。Rybelsus的心血管收益標(biāo)簽還在審批中、有4500人參與的減肥三期臨床也已經(jīng)開(kāi)始，估計(jì)這兩個(gè)標(biāo)簽都沒(méi)有太大問(wèn)題。這個(gè)產(chǎn)品的峰值銷售為20-50億美元，有望成為超重磅藥物。

【藥源解析】：GLP是一個(gè)相對(duì)成熟的靶點(diǎn)、首創(chuàng)藥物Byetta在2005年就已經(jīng)上市，但這個(gè)機(jī)理的主要優(yōu)勢(shì)如超強(qiáng)降糖、高效減肥、降低心血管事件直到最近才完全顯示出來(lái)。這個(gè)機(jī)理是糖尿病領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)最激烈的靶點(diǎn)、出現(xiàn)多個(gè)產(chǎn)品的多種劑型，現(xiàn)在禮來(lái)一周一次注射制劑Trulicity是絕對(duì)的領(lǐng)導(dǎo)者。但注射版索瑪（商品名Ozempic）來(lái)勢(shì)兇猛，前年在頭對(duì)頭試驗(yàn)中在降糖、減肥兩個(gè)指標(biāo)擊敗Trulicity，在心血管試驗(yàn)中降低26%風(fēng)險(xiǎn)、數(shù)字上優(yōu)于Trulicity。Rybelsus理論上使用更方便，將與Ozempic聯(lián)手威脅Trulicity的霸主地位。

GLP激動(dòng)劑是第一個(gè)同時(shí)顯著降糖又減肥的藥物，老的降糖藥通常有增加體重的副作用、而糖尿病患者本來(lái)就多伴有肥胖。利拉魯肽成為第一個(gè)注射減肥藥，也是第一個(gè)降糖減肥雙功能藥物。GLP激動(dòng)劑先后在對(duì)照試驗(yàn)中擊敗主流降糖藥SGLT2抑制劑Jardiance和DPP4抑制劑Januvia。Rybelsus與注射版GLP激動(dòng)劑比較也優(yōu)勢(shì)多于劣勢(shì)，有望成為代謝病最重要產(chǎn)品之一。GLP激動(dòng)劑也是與SGLT2抑制劑并列僅有的兩類降低心血管事件的降糖藥，但二者作用機(jī)制不同、而且都可能與降糖無(wú)關(guān)。兩個(gè)藥物受益人群也不同，前者是減少心梗、后者降低心衰事件。但無(wú)論真正機(jī)制到底是什么，降低心血管風(fēng)險(xiǎn)這個(gè)性質(zhì)是被支付部門(mén)認(rèn)同的。據(jù)估計(jì)5年后這兩類藥物將與胰島素產(chǎn)品形成糖尿病三足鼎立之勢(shì)。

Rybelsus也是第一個(gè)上市的口服多肽藥物。多肽因?yàn)榇x穩(wěn)定性和吸收問(wèn)題無(wú)法口服，索馬魯肽使用一種叫做SNAC的輔料提高局部pH值以避免降解，但口服生物利用度依然很低，估計(jì)在1-2%左右。生物利用度低一是會(huì)增加藥物成本，Ozempic每周的劑量是0.5和1毫克，而Rybelsus今天批準(zhǔn)的是每天7毫克和14毫克兩個(gè)劑量。二是個(gè)體差異增加，為避免食物影響患者用藥前需空腹6小時(shí)服用、用藥后還要空腹半小時(shí)。胃腸副作用和對(duì)其它藥物吸收的影響也是使用障礙。另一個(gè)有巨大市場(chǎng)需求的口服多肽藥物是胰島素，但這個(gè)技術(shù)難度更大、進(jìn)展緩慢。

糖尿病雖然患者眾多，但產(chǎn)品也很多、而且論資排輩現(xiàn)象嚴(yán)重。Rybelsus即使有如此武功也難以撼動(dòng)****雷打不動(dòng)的一線地位，Rybelsus患者最終可能也還要使用胰島素。Rybelsus能擠壓的還是DPP4、SGLT2這樣的中場(chǎng)藥物。其它機(jī)理新藥要擠入這個(gè)江湖非常困難，糖尿病市場(chǎng)看著很誘人但更像是個(gè)針扎不透、水潑不進(jìn)的獨(dú)立王國(guó)。減肥市場(chǎng)雖然需求極大，但技術(shù)難度也很大、目前為止尚未出現(xiàn)過(guò)重磅減肥藥。Rybelsus以首款口服多肽藥物身份同時(shí)進(jìn)入這兩個(gè)高難市場(chǎng)是個(gè)了不起的技術(shù)成就。

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