世界關(guān)節(jié)炎日丨國(guó)內(nèi)外藥企同臺(tái)競(jìng)技 TNF-α抑制劑已達(dá)巔峰

       目前，關(guān)節(jié)炎癥性疾病已經(jīng)成為世界頭號(hào)致殘性疾病。全球關(guān)節(jié)炎患者多達(dá)3.55億，截至2015年，我國(guó)關(guān)節(jié)炎病人超過(guò)1億。60歲及以上老年人關(guān)節(jié)炎的患病率為25%。女性關(guān)節(jié)炎患病率（30.0%）高于男性（20.0%），城市居民（26.6%）高于農(nóng)村居民（23.1%）。（數(shù)據(jù)來(lái)源：世界衛(wèi)生組織《中國(guó)老齡化與健康國(guó)家評(píng)估報(bào)告》）

       類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種自身免疫性疾病，因其復(fù)雜性和危害性被稱(chēng)為“不死的癌癥”，主要危及關(guān)節(jié)膜、軟骨組織和骨骼，導(dǎo)致關(guān)節(jié)損壞、疼痛和變形。在中國(guó)，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者呈現(xiàn)“三多”的特點(diǎn)：發(fā)病多、長(zhǎng)病程多、中重度病人多。中國(guó)約有400萬(wàn)患者受累，高于其它大多數(shù)國(guó)家。由于缺乏醫(yī)療資源和疾病認(rèn)知，超過(guò)30%的RA患者癥狀出現(xiàn)超過(guò)1年才就診, 加大了治療難度。很多患者在就診后，緩解率不到20%，遠(yuǎn)低于其他國(guó)家和地區(qū)。傳統(tǒng)口服藥品非甾體抗炎藥、改善病情的抗風(fēng)濕藥、糖皮質(zhì)激素由于療效有限、耐受性差，已遠(yuǎn)不能滿(mǎn)足臨床需求，基本上是“治標(biāo)不治本”。

       近年來(lái)，生物制劑在治療成功率上更具優(yōu)勢(shì)，但是相比傳統(tǒng)小分子化藥，生物制劑的價(jià)格偏高。由于大部分生物制劑還未納入醫(yī)保，RA患者年平均經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)超過(guò)15萬(wàn)元，遠(yuǎn)高于其他常見(jiàn)慢性疾病。因此，中國(guó)RA患者普遍只能接受短期的生物藥治療，雖然生物制劑的使用率在不斷攀升，但相較發(fā)達(dá)國(guó)家，其使用率仍然偏低。許多藥物均采用降價(jià)作為醫(yī)保談判策略，包括雅美羅（托珠單抗）、恩利（依那西普）、修美樂(lè)（阿達(dá)木單抗）。2019年8月，托珠單抗（雅美羅）被納入醫(yī)保，用于全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的二線(xiàn)治療，以及診斷明確的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎經(jīng)傳統(tǒng)DMARDs治療3-6個(gè)月疾病活動(dòng)度下降低于50%者。

       表1 許多藥物均采用降價(jià)策略

       來(lái)源：IQVIA

       重磅藥物頻出，TNF-α抑制劑無(wú)可匹敵

       在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎領(lǐng)域的生物藥中，涌出了多款超級(jí)重磅炸 彈級(jí)別的藥物，如2000年左右上市的英夫利昔單抗（類(lèi)克）、依那西普（恩利）、阿達(dá)木單抗（修美樂(lè)），以及后來(lái)者托珠單抗與JAK抑制劑，值得一提的是，前三者品種同屬于TNF-α抑制劑，也是目前當(dāng)之無(wú)愧的霸主。

       根據(jù)Nature預(yù)測(cè)，2019年類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物市場(chǎng)規(guī)?？蛇_(dá)305億美元，其中TNF-α抑制劑的市場(chǎng)份額為71.1%。

       TNF-α抑制劑各個(gè)重磅炸 彈藥物中，阿達(dá)木單抗（修美樂(lè)）最為耀眼，超越輝瑞立普妥（阿托伐他?。x升為新一代「全球藥王」。

       據(jù)IQVIA MIDAS數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，阿達(dá)木單抗（修美樂(lè)）從2013-2018年連續(xù)蟬聯(lián)全球最暢銷(xiāo)藥物。2018年全球銷(xiāo)售收入總計(jì)達(dá)249億美元。遺憾的是，阿達(dá)木單抗（修美樂(lè)）一直未能進(jìn)入中國(guó)醫(yī)保，一年治療費(fèi)用高達(dá)20萬(wàn)。因此，阿達(dá)木單抗（修美樂(lè)）在中國(guó)市場(chǎng)的表現(xiàn)與其他國(guó)家相去甚遠(yuǎn)，2018年，其在中國(guó)的總銷(xiāo)售額僅為533萬(wàn)美元，約占全球市場(chǎng)的0.02％。

       除阿達(dá)木單抗（修美樂(lè)）外，依那西普（恩利）和英夫利昔單抗（類(lèi)克）全球市場(chǎng)表現(xiàn)亦不俗。2018年，藥物銷(xiāo)售全球TPO10榜單中，依那西普（恩利）以71.26億美元位列第七，英夫利昔單抗（類(lèi)克）銷(xiāo)售額雖有下滑但也達(dá)到了64.46億美元。

       從療效來(lái)看，依那西普（恩利）屬于“人源化的受體-抗體融合蛋白”，作用周期短，藥效稍為遜色。而英夫利昔單抗（類(lèi)克）為人鼠嵌合單抗，阿達(dá)木單抗（修美樂(lè)）為全人源單抗，其“免疫原性”更小、更具優(yōu)勢(shì)。

       原研藥“望洋興嘆” 難進(jìn)醫(yī)保“門(mén)”

       目前，國(guó)內(nèi)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎領(lǐng)域已有8款TNF-α抑制劑藥物上市，進(jìn)口藥物5款，國(guó)產(chǎn)藥物3款，國(guó)產(chǎn)品種均為生物類(lèi)似藥。其中，三生國(guó)健的‘益賽普（依那西普）’率先于2005年上市，成第一個(gè)為市場(chǎng)所接受的生物類(lèi)似藥。如下表：

       表2國(guó)內(nèi)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎上市生物藥物（2018）

       注：除羅氏托珠單抗外，其他7款均為T(mén)NF-α抑制劑

       除上表展示的7款TNF-α抑制劑外，2019年7月，國(guó)家藥監(jiān)局（NMPA）批準(zhǔn)優(yōu)時(shí)比TNF-α 抑制劑培塞利珠單抗（商品名：希敏佳?）用于治療中度至重度類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，成為我國(guó)第8款獲批的TNF-α單抗類(lèi)藥物。

       但上述原研品種進(jìn)入國(guó)內(nèi)后，由于一系列的因素，市場(chǎng)滲透率不佳，銷(xiāo)售慘淡，甚至在全球藥物市場(chǎng)的“藥王”的修美樂(lè)在中國(guó)也出現(xiàn)銷(xiāo)售遇冷的情況。

       以2017年為例，英夫利昔單抗（類(lèi)克）銷(xiāo)售額為1.67億元，阿達(dá)木單抗（修美樂(lè)）銷(xiāo)售額為1.5億元，依那西普（恩利）銷(xiāo)售額為9000萬(wàn)元、托珠單抗（雅美羅）銷(xiāo)售額為7000萬(wàn)元，與國(guó)產(chǎn)生物類(lèi)似物“強(qiáng)克”的2.16億元、“益賽普”的10.1億元銷(xiāo)售額差距較大。

       主要原因除了原研產(chǎn)品治療費(fèi)用昂貴、生物大分子藥物市場(chǎng)滲透率偏低外，這類(lèi)藥物的市場(chǎng)份額仍舊很小還由于未能順利進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄。

       當(dāng)下，對(duì)于這些生物藥來(lái)說(shuō)，能否進(jìn)入醫(yī)保至關(guān)重要。今年上半年，托珠單抗（雅美羅）主動(dòng)降價(jià)，價(jià)格從321元/日降至178元/日，與目錄內(nèi)的“益賽普”價(jià)格相同，成功被醫(yī)保常規(guī)納入目錄。定價(jià)較低的戈利木單抗（欣普尼）也進(jìn)入了醫(yī)保目錄。對(duì)于即將進(jìn)行醫(yī)保談判的阿達(dá)木單抗（修美樂(lè)）、依那西普（恩利）恩利、英夫利昔單抗（類(lèi)克），早在目錄內(nèi)的“益賽普”、“強(qiáng)克”、“安百諾”，還有剛被納入的托珠單抗（雅美羅）自然成為他們的價(jià)格參照物。目前，阿達(dá)木單抗（修美樂(lè)）在江西省公共資源交易平臺(tái)掛網(wǎng)價(jià)格已經(jīng)由原來(lái)的約7800元/支調(diào)整為3160元/支，價(jià)格降幅近60%。

       生物類(lèi)似藥搶早上市，并非穩(wěn)贏市場(chǎng)

       由于原研產(chǎn)品專(zhuān)利大部分在2018年或之前已經(jīng)到期，眾多國(guó)內(nèi)藥企開(kāi)始開(kāi)展生物類(lèi)似藥的臨床試驗(yàn)，這對(duì)于原研產(chǎn)品現(xiàn)在的銷(xiāo)售狀況來(lái)說(shuō)，亦是一件非常不利的事情。

       以當(dāng)前的情況來(lái)看，國(guó)產(chǎn)生物類(lèi)似物試驗(yàn)進(jìn)度在加快，預(yù)計(jì)2019年開(kāi)始陸續(xù)上市。我國(guó)在研TNF-α抑制劑根據(jù)藥物類(lèi)型的不同，可以分成3類(lèi)：依那西普類(lèi)似藥（融合蛋白）：除已上市的三家藥企外，齊魯制藥研發(fā)進(jìn)展最快，已經(jīng)進(jìn)入申請(qǐng)上市階段。英夫利西單抗類(lèi)似藥：嘉和生物在進(jìn)行臨床Ⅲ期。阿達(dá)木單抗類(lèi)似藥：研發(fā)企業(yè)眾多，至少有27家企業(yè)在研。其中研發(fā)進(jìn)展最快的是百奧泰，已經(jīng)于2018年8月份申報(bào)上市，緊隨其后的海正藥業(yè)、信達(dá)生物以及復(fù)宏漢霖也紛紛提交上市申請(qǐng)。

       托珠單抗類(lèi)似物：除金宇生物、百奧泰均已進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)，還有4家國(guó)內(nèi)生物制藥企業(yè)處于I期臨床階段。由此可見(jiàn)，依那西普、阿達(dá)木單抗的類(lèi)似藥最早可以在2019年年底上市開(kāi)始銷(xiāo)售，其他各類(lèi)生物類(lèi)似物均已經(jīng)有企業(yè)在進(jìn)行三期臨床試驗(yàn)。

       加之，國(guó)家藥監(jiān)局（NMPA）的相關(guān)政策或許將進(jìn)一步推動(dòng)國(guó)內(nèi)優(yōu)秀生物類(lèi)似物的發(fā)展。

       但也有人對(duì)前景不太樂(lè)觀，認(rèn)為生物類(lèi)似物受到價(jià)格成本的影響，將面臨一系列新的挑戰(zhàn)。

       的確，與化藥相比，生物類(lèi)似物有一些特殊性，后者的研發(fā)周期更長(zhǎng)，成本更高，投資風(fēng)險(xiǎn)更大。

       一般來(lái)說(shuō)，成功開(kāi)發(fā)生物類(lèi)似藥需要8-10年甚至更長(zhǎng)時(shí)間，投資可高達(dá)2.5億美元（在中國(guó)一般需要2-4億人民幣的研發(fā)投入門(mén)檻），在和原研藥頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)的要求下，競(jìng)爭(zhēng)壁壘直接被抬高。相比之下，化藥只需要3-5年的研發(fā)時(shí)間，其投資成本在200萬(wàn)到300萬(wàn)美元之間。

       由于生物類(lèi)似物在細(xì)胞中生產(chǎn)，其有效性和安全性可能因批次而異，研發(fā)過(guò)程中對(duì)質(zhì)量和關(guān)鍵技術(shù)的控制至關(guān)重要，包括細(xì)胞培養(yǎng)、產(chǎn)品加工、純化、儲(chǔ)存等多個(gè)步驟，每一步都會(huì)影響最終結(jié)果。監(jiān)管機(jī)構(gòu)在批準(zhǔn)之前需要收集大量關(guān)于生物類(lèi)似物的臨床信息和數(shù)據(jù)。這最終會(huì)轉(zhuǎn)化為其較高的生產(chǎn)成本。

       因此，本土生物類(lèi)似物價(jià)格的優(yōu)勢(shì)能有多大，令人擔(dān)憂(yōu)。對(duì)跨國(guó)藥企產(chǎn)品而言，這些生物藥已經(jīng)在歐美市場(chǎng)收回了研發(fā)成本，專(zhuān)利過(guò)期之后，在中國(guó)市場(chǎng)有更大的降價(jià)權(quán)。未來(lái)，隨著生物制劑的適應(yīng)癥拓展，以及國(guó)產(chǎn)生物類(lèi)似物的上市，這個(gè)市場(chǎng)的熱度會(huì)繼續(xù)增加，競(jìng)爭(zhēng)也會(huì)逐漸激烈，價(jià)格在未來(lái)會(huì)進(jìn)一步走低，預(yù)計(jì)5年后競(jìng)爭(zhēng)將進(jìn)入白熱化。

       歐美市場(chǎng)的經(jīng)驗(yàn)證明，生物類(lèi)似物的降價(jià)幅度不會(huì)像化學(xué)仿制藥那么大。在生物藥降價(jià)的情況下，如何促銷(xiāo)和定價(jià)，如何與原研競(jìng)爭(zhēng)被納入國(guó)家醫(yī)療保險(xiǎn)報(bào)銷(xiāo)范疇？這些問(wèn)題都在制約著生物類(lèi)似物的市場(chǎng)發(fā)展。

       是否只要趁早上市，生物類(lèi)似物就能創(chuàng)造出不錯(cuò)的成績(jī)？現(xiàn)實(shí)顯然更為骨感。

       類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎關(guān)鍵臨床試驗(yàn)以及近期進(jìn)展

       產(chǎn)品市場(chǎng)銷(xiāo)售額持續(xù)增長(zhǎng)的基石必是其突破性的臨床收益！以下是以類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎為例，盤(pán)點(diǎn)其關(guān)鍵臨床試驗(yàn)和近期新的藥物研究進(jìn)展：

       根據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫(kù)的信息，總計(jì)有5個(gè)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎關(guān)鍵臨床試驗(yàn)值得關(guān)注：

       來(lái)源：Insight數(shù)據(jù)庫(kù)

       從上述里類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎系列的臨床試驗(yàn)可以看出：

       1、托法替尼等小分子JAK抑制劑，tocilizumab等IL-6R單抗在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎適應(yīng)癥上表現(xiàn)出優(yōu)于阿達(dá)木單抗的臨床收益；

       2、JAK抑制劑能夠使類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者 ACR20 攀升至 70%，對(duì)小分子來(lái)講，這是突破性的。

       說(shuō)明在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎上，JAK抑制劑將是未來(lái)市場(chǎng)中一個(gè)無(wú)法忽略的新生力量，托法替尼、baricitinib等的市場(chǎng)銷(xiāo)售額將會(huì)快速。

       該領(lǐng)域內(nèi)，是不是會(huì)出現(xiàn)下一個(gè)全球藥王級(jí)別的藥物？就目前的市場(chǎng)格局和產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)進(jìn)展而言，尚沒(méi)有一個(gè)藥物具有與阿達(dá)木單抗（修美樂(lè)）相匹配的市場(chǎng)潛力。同時(shí)，由于受到生物類(lèi)似藥和創(chuàng)新產(chǎn)品的沖擊，雖然TNFa在該領(lǐng)域內(nèi)的體量仍是最大的，但是未來(lái)5年銷(xiāo)售額將會(huì)持續(xù)走低；相對(duì)的IL-23， IL-17，JAK靶點(diǎn)藥物市場(chǎng)份額將會(huì)快速攀升，并逐步超越TNFa。

       據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)的信息，近期有4個(gè)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物進(jìn)展值得關(guān)注：

       1、8月27日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了禮來(lái)新藥Taltz（ixekizumab）的擴(kuò)大適應(yīng)癥申請(qǐng)，用于治療活動(dòng)性強(qiáng)直性脊柱炎，也稱(chēng)為**中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎。這是ixekizumab獲批的第三個(gè)適應(yīng)癥。此前ixekizumab獲批用于治療成人活動(dòng)性銀屑病關(guān)節(jié)炎，以及適合進(jìn)行全身治療或光療的成人中重度斑塊狀銀屑病。

       2、9月18日，諾華IL-17A抑制劑Cosentyx發(fā)布脊柱關(guān)節(jié)炎三期臨床（Prevent）數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，接受Cosentyx治療16周的患者，在減少非**中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的活動(dòng)和癥狀改善方面均優(yōu)于安慰劑組，具有顯著臨床意義。這一優(yōu)異結(jié)果也意味著諾華Cosentyx有望獲得第4個(gè)監(jiān)管批準(zhǔn)。

       3、10月9日消息，吉利德JAK1抑制劑filgotinib申請(qǐng)?jiān)谌毡旧鲜小＝衲?月，吉利德與Galapagos公布了filgotinib治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎關(guān)鍵3期臨床FINCH 3研究的結(jié)果。結(jié)果顯示，與甲氨蝶呤相比，filgotinib+甲氨蝶呤組合療法表現(xiàn)出顯著療效。目前來(lái)看，filgotinib有望成為在日本上市的第四款JAK抑制劑。

       4、10月9日，中國(guó)生物制藥發(fā)布公告，稱(chēng)其公司控股子公司正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司開(kāi)發(fā)的治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物“枸櫞酸托法替布片”（商品名：泰研）已獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的藥品注冊(cè)批件，為國(guó)內(nèi)同品種首家獲批，且率先完成生物等效性研究，按照化藥新4類(lèi)申報(bào)，視同通過(guò)一致性評(píng)價(jià)。