順鉑神經(jīng)**機制解密——由RIP3介導(dǎo)的壞死性凋亡所致

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作者：劉佳寧來源：CPhI制藥在線

2019-10-12

順鉑又名順氯氨鉑，為目前常用的金屬鉑絡(luò)合物，抗癌譜廣，臨床主要用于治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、卵巢癌、睪丸癌及膀胱、食管、肺等部位的上皮細(xì)胞癌，是當(dāng)前相當(dāng)有效的化療藥物之一。近日發(fā)表于cells雜志的一項研究顯示順鉑的神經(jīng)**是由RIP3介導(dǎo)的凋亡性壞死所致。

順鉑神經(jīng)**機制解密

癌癥在全球的發(fā)病率日益升高，化療在惡性腫瘤治療中不可或缺，順鉑又名順氯氨鉑，為目前常用的金屬鉑絡(luò)合物，抗癌譜廣，臨床主要用于治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、卵巢癌、睪丸癌及膀胱、食管、肺等部位的上皮細(xì)胞癌，是當(dāng)前相當(dāng)有效的化療藥物之一，對腫瘤的放療亦有增敏作用。

然而，在使用順鉑治療的同時，也不可忽視順鉑具有一些副作用，如惡性嘔吐，腎**、神經(jīng)**和耳**。順鉑可以導(dǎo)致聽力問題，例如順鉑在兒童高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤(NB)臨床化療使用中，一項研究顯示67例高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒，聽力損傷率16.41%顯著高于治療前，順鉑可造成輕中度聽力損傷。大約有 60％-80％的患者在應(yīng)用順鉑進(jìn)行化療時出現(xiàn)聽閾提高，大約15％的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的聽力障礙，而且這種聽力損傷往往是雙側(cè)進(jìn)行性、不可逆性的，聽力損失常發(fā)生在 4000 -8000 Hz的高頻區(qū)，并逐漸向中、低頻區(qū)聽力累及，且接受化療次數(shù)越多聽力損傷越嚴(yán)重，因此順鉑的耳**是影響患者抗癌治療乃至停藥的重要原因。

細(xì)胞死亡包括凋亡、壞死和壞死性凋亡。細(xì)胞凋亡是多種生理病理因子參與的由凋亡相關(guān)基因啟動的細(xì)胞凋亡過程，許多炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子均影響細(xì)胞凋亡過程。壞死是被動的過程，而壞死性凋亡是一種新的細(xì)胞死亡方式。近日發(fā)表于cells雜志的一項研究顯示順鉑的神經(jīng)**是由RIP3介導(dǎo)的凋亡性壞死所致。

既往人們雖然認(rèn)識到順鉑對聽力的影響，但是具體機制始終不清楚。實驗使用8周大的SD大鼠，通過腹腔內(nèi)注射順鉑（16 mg/kg）每天，之后進(jìn)行ABR測定，HE染色，免疫組化和免疫印跡法等檢測，在HEI-OC1細(xì)胞系使用壞死性凋亡抑制劑necrostatin 1 (Nec-1) 和凋亡抑制劑Z-VAD。HE染色顯示螺旋神經(jīng)節(jié)的凋亡性壞死增加。免疫組化和免疫印跡顯示順鉑治療后螺旋神經(jīng)節(jié)內(nèi)的RIP3 蛋白水平增加。加入RIP1選擇性抑制劑Nec-1后明顯抑制了順鉑引起的細(xì)胞死亡，而加入 Z-VAD卻不能改變順鉑引起的細(xì)胞死亡。研究結(jié)果表明RIP3介導(dǎo)的壞死性凋亡對于順鉑導(dǎo)致的細(xì)胞死亡至關(guān)重要。內(nèi)耳的耳蝸區(qū)和螺旋神經(jīng)節(jié)容易受到壞死性凋亡的影響。既往也有許多報道證實活性氧與毛細(xì)胞凋亡之間關(guān)系密切，但確切機制不詳，壞死性凋亡與活性氧是否相關(guān)仍然是未知的。

順鉑導(dǎo)致內(nèi)耳**的機制目前尚未完全闡明，其對耳蝸形態(tài)的影響主要表現(xiàn)在Corti器的外毛細(xì)胞、血管紋和螺旋神經(jīng)節(jié)三方面，這嚴(yán)重影響了許多腫瘤病人康復(fù)后的生存質(zhì)量。順鉑導(dǎo)致內(nèi)耳**的機制目前尚未完全闡明，只有不斷挖掘其內(nèi)在機制，才能找出有效的治療方法，為化療病人使用順鉑減輕副作用的發(fā)生，改善生活質(zhì)量。

參考來源：Mi-Jin Choi, Hyunsook Kang, Yun Yeong Lee,et al. Cisplatin-Induced Ototoxicity in Rats Is Driven by RIP3-Dependent Necroptosis. Cells. 2019, 8,409.

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