解讀納米醫(yī)療，納米藥物正在成為制藥領(lǐng)域的新寵

       精準(zhǔn)醫(yī)療是近年來(lái)最熱門的概念。從診斷、治療到預(yù)后，醫(yī)療的各個(gè)環(huán)節(jié)上都在尋找合適的方式來(lái)實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療。具體到藥物研發(fā)過(guò)程中，精準(zhǔn)治療不僅體現(xiàn)在靶向藥的精確制導(dǎo)，還包括新型生物制劑帶來(lái)的精準(zhǔn)遞送方式。現(xiàn)在，以納米材料為載體的納米藥物正在成為制藥領(lǐng)域的新寵，影響著原有的藥物研發(fā)模式。

       納米藥物：以納米級(jí)材料為載體的藥物

       納米醫(yī)藥可以廣義地定義為納米級(jí)材料在改善人類健康方面的應(yīng)用。這包括醫(yī)用早期診斷和預(yù)防應(yīng)用的發(fā)展，對(duì)許多威脅生命的疾病的診斷、治療和隨訪的改善，包括癌癥、心血管疾病、糖尿病、艾滋病、阿爾茨海默氏癥、帕金森病以及各種炎癥和傳染病。

       納米材料的尺寸范圍為1-100nm，與DNA等基本生物材料大小相仿，但表面積大大增加，其應(yīng)用從藥物和基因傳遞再到生物醫(yī)學(xué)成像都有涉及。

       納米藥物具有顆粒小、比表面積大、表面反應(yīng)活性高、活性中心多、吸附能力強(qiáng)等特性。利用納米材料作為藥物載體可以提高藥物的吸收利用率，實(shí)現(xiàn)高效靶向物遞送，延長(zhǎng)藥物消耗半衰期，并減少對(duì)正常組織的有害副作用。

       納米藥物顆粒的開發(fā)配方包括聚合物納米粒子、膠束、脂質(zhì)體、樹枝狀大分子、金屬納米粒子、固體脂質(zhì)納米粒子等。1995年，研究人員公布了第一種基于脂質(zhì)體的納米藥物 Doxorubicin，用于治療腫瘤。時(shí)至今日，由于科學(xué)的迅速發(fā)展，人們已經(jīng)開發(fā)了大約50種基于納米顆粒的藥物。

       納米藥物與生物環(huán)境（分子、細(xì)胞、器官等層級(jí)）的相互作用基于顆粒與生物介質(zhì)之間一系列復(fù)雜的相互反應(yīng)。而每個(gè)生物環(huán)境都是獨(dú)一無(wú)二的，納米顆粒的粒徑、形狀、排列方式、表面電荷分布和表面化學(xué)就成了決定納米藥物與其周圍介質(zhì)反應(yīng)效率的關(guān)鍵因素。

       納米藥物主要受三個(gè)因素影響：分子分布特征（biodistribution characteristics）、細(xì)胞攝取率和最終被組織清除的機(jī)制。藥物的尺寸決定了其如何被身體清除。尺寸小于10nm的顆粒會(huì)被腎 臟清除；而尺寸大于10nm的顆粒則會(huì)通過(guò)肝 臟和單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)消除。

       BCC研究于今年九月的報(bào)告中表示，預(yù)計(jì)生命科學(xué)領(lǐng)域納米結(jié)構(gòu)應(yīng)用的銷量（例如納米顆粒、納米球、納米膠囊和量子點(diǎn)）將在未來(lái)五年內(nèi)持續(xù)增長(zhǎng)。生命科學(xué)納米結(jié)構(gòu)應(yīng)用的全球市場(chǎng)在2019年將達(dá)到178億美元，預(yù)計(jì)到2024年將達(dá)到338億美元，未來(lái)五年的復(fù)合年增長(zhǎng)率預(yù)計(jì)為13.7％。

       金納米粒子（GNPs）：既能載藥，也能治療

       納米載體具有提高腫瘤組織滲透率和保留率效應(yīng)(EPR)的能力。此外，納米藥物還具有以下優(yōu)勢(shì)：負(fù)載多種藥物發(fā)揮藥物的聯(lián)合治療作用；靶向運(yùn)輸特異藥物至腫瘤細(xì)胞以及腫瘤微環(huán)境；基于新型成像技術(shù)同步可視化腫瘤治療效應(yīng)；延長(zhǎng)藥物循環(huán)時(shí)間；控制藥物釋放；以及最優(yōu)化治療方案以提高病人的依從性。

       值得一提的是，許多廣泛運(yùn)用的傳統(tǒng)化療藥物(如紫杉烷及阿霉素)均有較強(qiáng)的副作用，并使多種腫瘤對(duì)其產(chǎn)生耐藥突變，這為腫瘤的治療帶來(lái)了新的挑戰(zhàn)。而現(xiàn)有的多項(xiàng)研究表明納米藥物具有克服上述問題的潛力。

       納米醫(yī)學(xué)研究的一個(gè)特別活躍的領(lǐng)域是功能化金納米粒子的設(shè)計(jì)，作為生物醫(yī)學(xué)成像和藥物輸送的多用途藥劑。納米金因其在可見光到近紅外（NIR）波長(zhǎng)的強(qiáng)光學(xué)活動(dòng)而聞名，并且正在積極研究光學(xué)成像模式的對(duì)比劑。特別是750到1300nm之間的NIR光譜為通過(guò)組織的光學(xué)吸收提供了“生物學(xué)窗口”，因?yàn)檠t蛋白、生物色素和水減弱了其余的波長(zhǎng)。

       新一波研究金納米粒子的熱潮，部分原因是由于各向異性 (anistropic) 金粒子的可擴(kuò)展合成工序 (scalable synthesis) 有了新進(jìn)展。例如，現(xiàn)在已經(jīng)可以制備長(zhǎng)度遠(yuǎn)低于100nm的金納米棒（GNR），并且它們的高效NIR（可見光到近紅外光）吸收率可以大大提高醫(yī)學(xué)光學(xué)成效模式的范圍，如光學(xué)相干斷層掃描（OCT）和光聲層析成像（PAT）。

       然而，金納米粒子不僅僅是被動(dòng)成像劑和載體：其吸收的光子大部分轉(zhuǎn)化為熱量，產(chǎn)生強(qiáng)烈的光熱效應(yīng)。在高金納米粒濃度和高激光功率下，這些光熱效應(yīng)可以以較低功率的照射產(chǎn)生較溫和的高溫形式，導(dǎo)致附近細(xì)胞和組織的消融，用更微妙的方式增強(qiáng)治療效果。這些效應(yīng)激發(fā)了納米醫(yī)學(xué)的新概念，其中光熱效應(yīng)與診斷成像或與藥物相結(jié)合，帶來(lái)了新型聯(lián)合療法。

       納米藥物與微流控結(jié)合設(shè)計(jì)的遞送系統(tǒng)或?qū)?lái)行業(yè)新變化

       盡管納米醫(yī)學(xué)的前景廣闊，但相比于過(guò)去30-40年間對(duì)該領(lǐng)域的投入，其在臨床和商業(yè)上的產(chǎn)出卻十分有限。配方合成的問題、缺乏量產(chǎn)方式、有限的表征方法和嚴(yán)格的監(jiān)管要求，這些都是導(dǎo)致產(chǎn)出有限的因素。

       開發(fā)多種成分的臨床規(guī)模納米藥物，主要挑戰(zhàn)是對(duì)產(chǎn)品合成量和一致性的逐步增長(zhǎng)的要求。雖然納米藥物在臨床前階段已經(jīng)取得了很大的進(jìn)展，但是實(shí)現(xiàn)有效的臨床表現(xiàn)才是最關(guān)鍵的問題。例如，把20克的小鼠量級(jí)藥物輸送擴(kuò)大人體重量級(jí)別的藥物輸送，還有涉及多個(gè)典型治療診斷步驟（例如，超聲，離心，滅菌和凍干）的合成程序，這些程序的人力效率較低，并且可能在大規(guī)模下產(chǎn)生一致性問題。

       在研發(fā)實(shí)驗(yàn)室中，合成過(guò)程可以被輕松優(yōu)化并進(jìn)行重復(fù)試驗(yàn)；然而，到目前為止，還沒有可用于具有多種組分的可重復(fù)性好的治療診斷納米結(jié)構(gòu)的工業(yè)化制造方案。此外，了解多組分藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)和納米結(jié)構(gòu)在體內(nèi)的降解和排泄是至關(guān)重要的，這些因素尚不清楚，且這些運(yùn)轉(zhuǎn)機(jī)能在被FDA批準(zhǔn)用于商業(yè)醫(yī)學(xué)實(shí)踐用途之前需要被研究清楚。

       在過(guò)去的十年曾研究人員提出，微流體學(xué)（microfluidics）可能有潛力解決這些問題，并影響藥物研究和開發(fā)的方式，政府機(jī)構(gòu)現(xiàn)在也在支持這方面的嘗試。

       眾所周知，制藥行業(yè)更新?lián)Q代和適應(yīng)新變化新技術(shù)的速度很慢。然而，隨著微流體技術(shù)的不斷進(jìn)步，未來(lái)有可能會(huì)解決納米藥物從實(shí)驗(yàn)室到臨床達(dá)到效果一致的問題，從而實(shí)現(xiàn)納米醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的大規(guī)模商業(yè)化。此外，微流體技術(shù)、3D打印等支持技術(shù)的進(jìn)步也許可以在未來(lái)幫助納米醫(yī)學(xué)行業(yè)實(shí)現(xiàn)廉價(jià)和標(biāo)準(zhǔn)化的流體裝置，并為個(gè)性化醫(yī)療、藥物生產(chǎn)和可穿戴技術(shù)等領(lǐng)域的新應(yīng)用開辟了可能性。

       毫無(wú)疑問，納米醫(yī)學(xué)有機(jī)會(huì)帶來(lái)更好的醫(yī)療保健成果。到2025年，納米醫(yī)藥市場(chǎng)可能達(dá)到3508億美元。根據(jù)Market Research Engine的另一份報(bào)告，到2024年，歐洲的藥物遞送市場(chǎng)將達(dá)到5360億美元。診斷性納米醫(yī)學(xué)方法當(dāng)下收到的經(jīng)濟(jì)激勵(lì)，應(yīng)該會(huì)是激勵(lì)納米醫(yī)學(xué)邁入臨床診療的重要一步。

       以金屬納米材料為主要技術(shù)手段的納米醫(yī)藥公司

       Cytimmue Sciences：用于靶向腫瘤藥物輸送的專利膠體納米金技術(shù)

       CytImmune成立于1988年，已從一家成功的診斷公司轉(zhuǎn)變?yōu)榕R床階段的納米醫(yī)學(xué)公司，其核心重點(diǎn)是腫瘤靶向治療的發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和商業(yè)化。該公司正在開發(fā)一系列多功能治療藥物，將已知的抗癌藥物與其專利的膠體金腫瘤靶向納米技術(shù)結(jié)合起來(lái)。

       CytImmune是納米醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的全球領(lǐng)導(dǎo)者，在美國(guó)、歐盟、日本和加拿大擁有60多項(xiàng)已發(fā)布和正在申請(qǐng)的膠體金納米技術(shù)專利。基于其Aurimune納米醫(yī)學(xué)平臺(tái)研發(fā)的胰 腺癌治療藥物CYT6091已經(jīng)完成了一期臨床試驗(yàn)。

       CytImmune Sciences目前在研的藥物主要有兩款：

       Aurmine（CYT6091）：第一代Aurimune平臺(tái)納米療法CYT-6091將附著有TNF分子的金納米顆粒攜帶到腫瘤中以破壞其血管，使后續(xù)化學(xué)療法能夠穿透腫瘤并殺死內(nèi)部的癌細(xì)胞。 在一項(xiàng)成功的I期臨床試驗(yàn)中，CYT-6091安全地向患者提供了有毒但高效劑量的抗癌劑TNF; 劑量水平是先前最大耐受劑量的三倍。 在CYT-6091給藥后24小時(shí)服用的組織樣品顯示納米藥物已經(jīng)集中在腫瘤組織內(nèi)，而不是在周圍的健康組織內(nèi)。

       II期臨床試驗(yàn)將結(jié)合二線治療標(biāo)準(zhǔn)來(lái)治療胰 腺癌患者。 有關(guān)二期試驗(yàn)的其他細(xì)節(jié)將公布在官方網(wǎng)站。

       AuriTol（CYT2100）：第二代Aurimune平臺(tái)納米醫(yī)學(xué)CYT-21000除附著有TNF分子的金納米顆粒外還攜帶紫杉醇。 Aurimune是目前唯一能夠同時(shí)提供生物制劑、TNF和小分子治療藥紫杉醇的納米技術(shù)，由相同的納米顆粒攜帶。

       Nano probes：用于醫(yī)學(xué)影像和顯微觀察的納米金標(biāo)簽

       Nano probes由James F. Hainfeld博士于1990年創(chuàng)立，與他一同創(chuàng)業(yè)的還有Hainfeld博士在布魯克海文國(guó)家實(shí)驗(yàn)室時(shí)的校友。Nano probes設(shè)計(jì)了一些高敏感度的檢測(cè)試劑和檢測(cè)生物分子的技術(shù)。其研發(fā)的1.4nm 納米金探針已被超過(guò)250篇出版文章引用。

       Nano probes獨(dú)特的金標(biāo)記技術(shù)使用化學(xué)交聯(lián)金屬簇和納米粒子作為標(biāo)簽。這些標(biāo)簽可以附著在任何具有反應(yīng)基團(tuán)的分子上用于檢測(cè)和定位，如蛋白質(zhì)、多肽、寡核苷酸、小分子和脂質(zhì)。獨(dú)特的FluoroNanogold探針將Nanogold和熒光素結(jié)合到一個(gè)探針中，通過(guò)熒光和電子顯微鏡對(duì)樣品進(jìn)行成像。

       新探針可以基于天然存在的生物分子的任何片段進(jìn)行設(shè)計(jì)，標(biāo)記位置遠(yuǎn)離結(jié)合位點(diǎn)，因此不會(huì)干擾結(jié)合。傳統(tǒng)免疫金探針的膠體金顆粒通過(guò)靜電吸附到抗體和蛋白質(zhì)上。Nano probes的金標(biāo)記則是不帶電荷的分子，它們與生物分子上的特定位點(diǎn)交聯(lián)。這為他們的探針提供了膠體金不具備的范圍和多功能性。

       Nanoprobes開發(fā)了可以擴(kuò)展金標(biāo)簽用于敏感和快速醫(yī)療診斷的新科技，也提供一系列用于化學(xué)擴(kuò)增，染色和成像的輔助試劑。他們還開發(fā)了金屬簇和納米粒子的新應(yīng)用，作為新材料、傳感器和數(shù)據(jù)存儲(chǔ)介質(zhì)的組件。

       Nanobiotix：用納米顆粒提高放射治療效果

       Nanobiotix成立于2003年，是一家領(lǐng)先的晚期臨床階段的納米醫(yī)學(xué)公司（法國(guó)）。該公司將納米物理學(xué)引入核心細(xì)胞應(yīng)用，開創(chuàng)了顯著改善患者預(yù)后的高效通用解決方案。

       Nanobiotix的專有技術(shù)NanoXray旨在為數(shù)百萬(wàn)癌癥患者提高放療效果。 此外，該公司的免疫腫瘤學(xué)計(jì)劃有可能為癌癥免疫療法帶來(lái)新的內(nèi)容。

       Nanobiotix在今年3月獲得了歐洲投資銀行1400萬(wàn)歐元的貸款，用于研發(fā)NBTXR3，一種用于提高頭頸癌放射療法效果的結(jié)晶納米顆粒。該納米粒子注入腫瘤細(xì)胞，然后與x射線相互作用，以最大限度地提高放射治療的效果，減少術(shù)前腫瘤負(fù)荷。

       其他一些受到廣泛關(guān)注的脂質(zhì)基納米藥物

       AmBisome：全球首個(gè)上市脂質(zhì)體制劑

       AmBisome是由美國(guó)NeXstar公司研制的全球首個(gè)上市脂質(zhì)體制劑，而后被Gilead公司并購(gòu)。其最先于1990年在歐洲上市，而后于1997年在美上市。產(chǎn)品為凍干制劑，用于治療嚴(yán)重的深度真菌感染，如黑熱病、酵母病、球孢子菌病等，也可用于由曲霉菌、念珠菌等引起的侵略性系統(tǒng)感染的治療。

       Ambisome粒徑在100nm左右，利用負(fù)電荷磷脂DSPG與兩性霉素B結(jié)構(gòu)中帶正電荷的海藻糖胺相結(jié)合將藥物穩(wěn)定包載，因此API兩性霉素B存在于磷脂雙分子膜上。處方中的膽固醇與藥物分子產(chǎn)生疏水作用。

       Bind Therapeutics：研發(fā)含有多西紫杉醇的靶向藥物

       BIND Therapeutics（NASDAQ:BIND）是一家成立于2006年的生物技術(shù)公司，輝瑞于2016年收購(gòu)了大部分資產(chǎn)。其主導(dǎo)研發(fā)的納米藥物BIND-014可以逃避免疫系統(tǒng)，到達(dá)疾病部位，選擇性地積聚在患病組織和細(xì)胞中，然后以規(guī)定的速率釋放包囊藥物。該平臺(tái)受16項(xiàng)美國(guó)專利和50項(xiàng)美國(guó)專利申請(qǐng)保護(hù)。

       部分已上市的其他納米藥物

       部分已進(jìn)入臨床階段的抗菌納米藥物