從沙利度胺到來那度胺

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作者：阿斌來源：藥渡

2019-10-11

來那度胺最早于2005年被FDA批準用于治療骨髓增生異常綜合征，隨后2007年被FDA批準用于多發(fā)性骨髓瘤，到2013年，又被FDA批準用于套細胞淋巴瘤。今年五月，來那度胺被FDA批準用于先前接受過治療的濾泡性淋巴瘤或邊緣區(qū)淋巴瘤患者。

新基的來那度胺在這幾年一直雄踞全球最暢銷藥物前三甲，2018年年銷售額達到96.85億美金，預測2019年年銷售額將超過100億美金。大家都知道來那度胺是新基的研發(fā)人員對沙利度胺進行結構優(yōu)化（置入氨基、去掉羰基）而發(fā)現(xiàn)的。但是很多人可能不知道具體是怎么一步步優(yōu)化的。本文就來分享一下。

早在1991年，洛克菲勒大學Gilla Kaplan博士的研究顯示沙利度胺能抑制腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的生成，而TNF-α在免疫反應和炎癥反應中都起到核心作用。新基在得知這項研究成果后，果斷從洛克菲勒大學買下沙利度胺的新適應癥專利。因為沙利度胺是一個已知的化合物，新基只有它的新適應癥專利，并沒有化合物專利。所以，新基的科研人員就馬上開始對其進行結構改造以期提高對TNF-α的抑制活性。

沙利度胺最初開發(fā)是作為一種“安全”（沒有**和巴比妥類藥物的成癮性）的鎮(zhèn)靜劑。沙利度胺作為谷氨酸的合成衍生物，由戊二酰亞胺環(huán)和鄰苯二甲酰亞胺環(huán)組成。在生理條件下，沙利度胺的鄰苯二甲酰亞胺環(huán)和戊二酰亞胺環(huán)都會發(fā)生水解。因此，有理由推測沙利度胺只是一個前藥，真正發(fā)揮作用的是其水解產(chǎn)物。初步的研究表明了鄰苯二甲酰亞胺環(huán)的重要性。于是，新基的研發(fā)人員就對沙利度胺右邊的戊二酰亞胺環(huán)進行了結構改造。他們認為對戊二酰亞胺環(huán)的水解產(chǎn)物1進行結構模擬和修飾能最大限度的保留其活性。于是，新基的研發(fā)人員首先設計了化合物2，但遺憾的是該化合物基本沒有TNF-α的抑制活性，接著研發(fā)人員嘗試引入不同的取代基，發(fā)現(xiàn)引入苯環(huán)能得到活性相近的化合物3。接著按照傳統(tǒng)藥化的思路，研發(fā)人員在苯環(huán)上引進了不同的取代基（給電子基，吸電子基，鹵素，烷基，芳基等），發(fā)現(xiàn)引入給電子基能大大增強活性，得到活性提高15倍的化合物4，把酰胺置換成酯后得到活性提高5倍的化合物5。為進一步提高活性，研發(fā)人員在左邊鄰苯二甲酰亞胺上引入不同的取代基（給電子基，吸電子基，鹵素，烷基等），最后發(fā)現(xiàn)4-位引入氨基的化合物6活性達到0.45uM。

為進一步提高活性，利用前期研究的結果，研發(fā)人員嘗試直接在沙利度胺左邊鄰苯二甲酰亞胺的4-位引入氨基得到活性提高15000倍的泊馬度胺。另外，研發(fā)人員認為沙利度胺左邊的鄰苯二甲酰亞胺（有機合成中氨基的保護基）基團不穩(wěn)定，所以他們用異吲哚啉酮取代（減少一個酰胺，穩(wěn)定性提高）并在4-位引入氨基得到了鼎鼎大名的來那度胺。

來那度胺的合成非常簡單，總共5步反應。 Cbz保護的谷氨酰胺在羰基二咪唑的作用下進行分子內(nèi)關環(huán)生成中間體7，鈀碳催化氫化7得到化合物8。 2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯經(jīng)過NBS溴代的自由基反應生成中間體9，化合物8和9發(fā)生親核取代反應生成10，10再經(jīng)過鈀碳催化氫化生成目標產(chǎn)物來那度胺。

來那度胺最早于2005年被FDA批準用于治療骨髓增生異常綜合征，隨后2007年被FDA批準用于多發(fā)性骨髓瘤，到2013年，又被FDA批準用于套細胞淋巴瘤。今年五月，來那度胺被FDA批準用于先前接受過治療的濾泡性淋巴瘤或邊緣區(qū)淋巴瘤患者。此外，新基正對來那度胺進行多種其他癌癥的臨床試驗，包括霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，慢性淋巴細胞白血病和實體腫瘤，如胰腺癌。 FDA對來那度胺加了黑框警告，黑框警告內(nèi)容包括胚胎胎兒**，血液學**（包括顯著的中性粒細胞減少和血小板減少癥）和靜脈和動脈血栓栓塞。

雖然來那度胺有多條黑框警告，但不妨礙其銷售額逐年增長。來那度胺2016年年銷售額為69.74億美金，比去年增長20%，2017年年銷售額是81.87億美金，增長17%，到2018年年銷售額達到96.85億美金，增長18%，其銷售增長的主要推動因素是治療時間的延長和市場份額的增加。

參考文獻：

1.Structural Modifications of Thalidomide Produce Analogs with Enhanced Tumor Necrosis Factor Inhibitory Activity. J. Med. Chem. 1996, 39, 3238-3240.

2.Amino-substituted thalidomide analogs: potent inhibitors of TNF-α production. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1999, 9 1625-1630.

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