從2019諾貝爾生理學或醫(yī)學獎看氧感知通路產(chǎn)品開發(fā)管線

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作者：1°C 來源：CPhI制藥在線

2019-10-08

3位科學家的卓越工作共同揭示了生物體感知氧濃度變化的基本機制，闡明清楚生物體適應氧濃度變化的調(diào)節(jié)機制，關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)是生物體內(nèi)氧濃度調(diào)控關(guān)鍵因子hypoxia-inducible factor (HIF)，HIF包含兩種DNA結(jié)合蛋白，主要為HIF-1α和HIF-1β (ARNT)。

2019諾貝爾生理學或醫(yī)學獎

2019年10月07日，諾貝爾生理學或醫(yī)學獎公布，哈佛大學醫(yī)學院William G. Kaelin教授、牛津大學和弗朗西斯克里克研究所Peter J. Ratcliffe教授、以及約翰霍普金斯大學Gregg L. Semenza教授摘得桂冠！

哈佛大學醫(yī)學院

詳解2019諾獎研究：低氧信號機制的發(fā)現(xiàn)有多重要

圖片摘自《詳解2019諾獎研究：低氧信號機制的發(fā)現(xiàn)有多重要》http://m.zhishifenzi.com/depth/depth/7116.html?from=timeline&isappinstalled=0

3位科學家的重要貢獻可見上圖示。

生物體感知氧濃度變化并調(diào)節(jié)氧濃度平衡的基本機制是：1. 低氧環(huán)境中，HIF-1α穩(wěn)定性增加，HIF-1α和HIF-1β共同調(diào)節(jié)靶基因 (如EPO，VEGF，GLUT1) 的表達，從而調(diào)節(jié)生物體適應低氧環(huán)境； 2. 常氧或富氧狀態(tài)下，VHL蛋白介導的HIF-1α泛素化降解增加，HIF-1α維持在正常水平。

HIF常見靶基因包括EPO, VEGF, GLUT1等。因此具有廣泛的生理調(diào)節(jié)功能，與代謝調(diào)節(jié)、血管新生、胚胎發(fā)育、免疫和腫瘤 (腎細胞癌)等眾多過程相關(guān)。

生物體感知氧濃度變化并調(diào)節(jié)氧濃度平衡的基本機制

Figure . When oxygen levels are low (hypoxia), HIF-1α is protected from degradation and accumulates in the nucleus, where it associates with ARNT and binds to specific DNA sequences (HRE) in hypoxia-regulated genes (1). At normal oxygen levels, HIF-1α is rapidly degraded by the proteasome (2). Oxygen regulates the degradation process by the addition of hydroxyl groups (OH) to HIF-1α (3). The VHL protein can then recognize and form a complex with HIF-1α leading to its degradation in an oxygen-dependent manner (4).

摘自https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2019/press-release/

盤點氧感知通路產(chǎn)品開發(fā)管線

HIF具有廣泛的生理調(diào)節(jié)功能，與代謝調(diào)節(jié)、血管新生、胚胎發(fā)育、免疫和腫瘤等眾多過程相關(guān)，目前，HIF最為值得關(guān)注的領(lǐng)域主要包括貧血、腫瘤等；最為值得關(guān)注的開發(fā)管線包括：1. 貧血管線，已成熟，HIF prolyl-hydroxylase (HIF-PH)抑制劑類藥物，可以關(guān)注企業(yè)FibroGen，藥物如羅沙司他，vadadustat，國內(nèi)企業(yè)開發(fā)的DDO-3055，HEC53856，HIF-117等；2. 腫瘤管線，由于腎細胞癌常見VHL突變，對低氧應激最為敏感，是一個常見的開發(fā)方向，腫瘤管線可以看看Peloton Therapeutic，Akebia Therapeutics。相比較而言，HIF在貧血領(lǐng)域的開發(fā)較為成熟，已有羅沙司他上市。

值得關(guān)注的管線

總體而言：1. HIF調(diào)控機制在貧血領(lǐng)域的治療藥物開發(fā)最為成熟和領(lǐng)先，其中羅沙司他已經(jīng)獲批上市，F(xiàn)ibroGen，阿斯利康，GSK，Bayer以及國內(nèi)企業(yè)恒瑞醫(yī)藥/ 東陽光/ 三生制藥等均有涉足；2. HIF調(diào)控機制在腫瘤領(lǐng)域，以及除貧血外等non-oncology疾病的治療藥物開發(fā)尚處于POC階段，后續(xù)Peloton Therapeutics產(chǎn)品值得關(guān)注；3. 低氧應答信號通路仍十分復雜，有許多潛在治療性藥物靶點，該領(lǐng)域研究人員可深度關(guān)注。

HIF相關(guān)資料（摘自諾貝爾獎官方資料）：

Semenza, G.L, Nejfelt, M.K., Chi, S.M. & Antonarakis, S.E. (1991). Hypoxia-inducible nuclear factors bind to an enhancer element located 3' to the human erythropoietin gene. Proc Natl Acad Sci USA, 88, 5680-5684

Wang, G.L., Jiang, B.-H., Rue, E.A. & Semenza, G.L. (1995). Hypoxia-inducible factor 1 is a basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2 tension. Proc Natl Acad Sci USA, 92, 5510-5514

Maxwell, P.H., Wiesener, M.S., Chang, G.-W., Clifford, S.C., Vaux, E.C., Cockman, M.E., Wykoff, C.C., Pugh, C.W., Maher, E.R. & Ratcliffe, P.J. (1999). The tumour suppressor protein VHL targets hypoxia-inducible factors for oxygen-dependent proteolysis. Nature, 399, 271-275

Mircea, I., Kondo, K., Yang, H., Kim, W., Valiando, J., Ohh, M., Salic, A., Asara, J.M., Lane, W.S. & Kaelin Jr., W.G. (2001) HIFa targeted for VHL-mediated destruction by proline hydroxylation: Implications for O2 sensing. Science, 292, 464-468

Jakkola, P., Mole, D.R., Tian, Y.-M., Wilson, M.I., Gielbert, J., Gaskell, S.J., von Kriegsheim, A., Heberstreit, H.F., Mukherji, M., Schofield, C.J., Maxwell, P.H., Pugh, C.W. & Ratcliffe, P.J. (2001). Targeting of HIF-α to the von Hippel-Lindau ubiquitylation complex by O2-regulated prolyl hydroxylation. Science, 292, 468-472

作者簡介：1°C，醫(yī)藥行業(yè)從業(yè)人員，希望自己的專業(yè)文字會越來越有溫度，醫(yī)藥知識能夠服務(wù)更多人，打破信息知識的壁壘！

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