9月12日，《Science Translational Medicine》雜志封面刊登了這一一篇研究論文：來(lái)自美國(guó)冷泉港實(shí)驗(yàn)室(CSHL)的研究人員已經(jīng)確定了10種目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的癌癥藥物并未靶向目標(biāo)蛋白，因此藥物不能按預(yù)期發(fā)揮作用。
這一消息無(wú)疑是抗癌藥研發(fā)史上的一顆重磅炸 彈，這將為目前以及未來(lái)的抗癌藥研發(fā)給出指導(dǎo)性的意見(jiàn)。
靶點(diǎn)沒(méi)用？
在過(guò)去的幾年中，冷泉港實(shí)驗(yàn)室的研究員Jason Sheltzer及其團(tuán)隊(duì)一直在努力尋找導(dǎo)致癌癥患者存活率低的相關(guān)基因。在一次偶然關(guān)于乳腺癌研究工作中，Jason Sheltzer發(fā)現(xiàn)一個(gè)奇怪現(xiàn)象：在之前的研究已證明了MELK 蛋白的過(guò)度表達(dá)是乳腺癌細(xì)胞增殖的重要因素，然而在使用 CRISPR 基因編輯技術(shù)敲除了編碼該蛋白的基因后，癌細(xì)胞的生長(zhǎng)居然沒(méi)有受到任何影響。
更不可思議的是，之前認(rèn)為靶向 MELK 的抗癌藥竟然還是能很好地抑制 MELK 敲除后的癌細(xì)胞生長(zhǎng)，哪怕這一抗癌藥所應(yīng)該針對(duì)的靶點(diǎn)已經(jīng)不存在了。
這一研究結(jié)果讓整個(gè)從事抗癌藥物研發(fā)的相關(guān)人員大吃一驚。之所以吃驚，是因?yàn)橄惹耙延袛?shù)十篇學(xué)術(shù)論文很堅(jiān)定地將MELK蛋白認(rèn)準(zhǔn)為癌細(xì)胞生存絕對(duì)必不可少的存在了。而在這一試驗(yàn)結(jié)果下，正如Sheltzer所描述的那樣：抗癌藥不僅沒(méi)有殺死癌細(xì)胞，并且讓癌細(xì)胞對(duì)MELK蛋白變得更加不敏感了。
不得不說(shuō)，MELK蛋白作為抗癌藥的靶點(diǎn)并沒(méi)有吹捧的那么理想。同時(shí)，Sheltzer及其同事也十分嚴(yán)肅地認(rèn)識(shí)到：在抗癌藥的研發(fā)界和醫(yī)藥界這可能是個(gè)普遍的問(wèn)題，或許靶點(diǎn)的錯(cuò)誤會(huì)導(dǎo)致許多有前途的癌癥藥物被錯(cuò)誤地表征。
原先部分靶點(diǎn)真的不可靠！
為了證實(shí)他們的懷疑，研究人員不得不進(jìn)行了更多的測(cè)試以試圖找出更多證據(jù)來(lái)證明。研究人員挑選了包括 CASP3，HDAC6， MAPK14，PAK4，PBK 以及 PIM1等明星靶點(diǎn)在內(nèi)的，10種不同的目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的靶向藥物作為研究對(duì)象，并且這些藥物都明確針對(duì)已被證明確實(shí)具有殺死癌細(xì)胞的能力的相關(guān)靶點(diǎn)。
接著，研究人員在這些靶點(diǎn)起作用的細(xì)胞系中使用 CRISPR-Cas9 基因編輯技術(shù)敲除了相應(yīng)靶點(diǎn)的基因。試驗(yàn)結(jié)果顯示，與 MELK 一樣，所有這些靶點(diǎn)敲除了以后，癌細(xì)胞的生長(zhǎng)都沒(méi)受到顯著的影響。
研究人員為了進(jìn)一步地證明這一試驗(yàn)結(jié)果，還進(jìn)行了擴(kuò)大范圍的測(cè)試。在ARID1A 突變卵巢癌研究試驗(yàn)中，研究人員在4種不同的 ARID1A 突變卵巢癌細(xì)胞（A2780，OVK18，OVTOKO，和TOV-21G）中敲除了 HDAC6，但卵巢癌細(xì)胞的生長(zhǎng)沒(méi)有受到任何影響。而在三陰乳腺癌試驗(yàn)中，研究人員在7種三陰乳腺癌細(xì)胞中敲除了 PIM1，也都沒(méi)有發(fā)現(xiàn)顯著影響。
讓人感到欣慰地是，研究人員在對(duì)照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，目前已上市的MEK1靶向藥，在A375黑色素瘤細(xì)胞系中敲除后，顯著影響了細(xì)胞的生長(zhǎng)，證明了這一藥物的的可靠性。這也讓研究人員意識(shí)到，原先的靶點(diǎn)不太可靠了，篩選靶點(diǎn)的范圍是可以擴(kuò)大的。
RNAi實(shí)驗(yàn)方法的“惹的禍”
對(duì)于這些試驗(yàn)結(jié)果，Sheltzer解釋道：原以為所謂癌癥必需蛋白質(zhì)是癌癥生存和播散所必需的。如果應(yīng)用針對(duì)這些癌癥蛋白質(zhì)的靶向抗癌藥物，那么癌細(xì)胞應(yīng)當(dāng)停止生長(zhǎng)。從邏輯上沒(méi)有錯(cuò)誤。但是，臨床試驗(yàn)失敗結(jié)果說(shuō)明了我們錯(cuò)在了根本上。今天的臨床試驗(yàn)中許多藥物靶標(biāo)/靶點(diǎn)是用五年、甚至十年前的當(dāng)時(shí)最先進(jìn)的技術(shù)發(fā)現(xiàn)的。從某種意義上講，這是我們所面臨的新一代技術(shù)的問(wèn)題。
他表示，在進(jìn)行CRISPR基因編輯之前，大多數(shù)科學(xué)家用來(lái)干擾特定蛋白質(zhì)產(chǎn)生的技術(shù)被稱(chēng)為RNA干擾（RNAi）?？茖W(xué)家們通過(guò)RNAi制造一種分子來(lái)阻止癌細(xì)胞產(chǎn)生特定必需蛋白質(zhì)，進(jìn)而阻止癌細(xì)胞生長(zhǎng)，從而研發(fā)靶向精準(zhǔn)抗癌藥物。
但，這樣一種從原先癌細(xì)胞蛋白質(zhì)情況出發(fā)的抗癌藥物并沒(méi)有考慮到在“首次殺傷”后存活下來(lái)的突變癌細(xì)胞也會(huì)改變其蛋白質(zhì)的情況，僥幸生存。這樣一來(lái)，原先設(shè)計(jì)好的抗癌藥也就沒(méi)有辦法再次有效發(fā)揮其作用了。
為了找出真正的抗癌作用機(jī)制，該研究團(tuán)隊(duì)再次進(jìn)行了新的試驗(yàn)，他們將癌細(xì)胞暴露于“非常非常高濃度”的PBK靶向藥物中，并給予癌細(xì)胞足夠的時(shí)間來(lái)發(fā)展耐藥性。研究發(fā)現(xiàn)：癌癥在基因組上是高度不穩(wěn)定的。由于這種固有的不穩(wěn)定性，一個(gè)培養(yǎng)皿中的每個(gè)癌細(xì)胞都與其相鄰的癌細(xì)胞不同。一個(gè)隨機(jī)獲得一種阻礙藥物有效性的基因改變的癌細(xì)胞將在其他情況下成功被殺。我們可以利用這一點(diǎn)設(shè)計(jì)研發(fā)新的有效抗癌藥物。
結(jié)語(yǔ)
或許這一研究結(jié)果也告訴了我們，之所以高達(dá)97%的抗癌藥臨床試驗(yàn)被宣告失敗，或許并不是藥物本身無(wú)效，而可能是隨著癌細(xì)胞的進(jìn)化，靶標(biāo)失效了。
也正如Sheltzer所表示的那樣：未來(lái)我們也許可以為患者做出最有益處的療法。有了這些知識(shí)，我相信我們可以更好地實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)。
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