它殺死了90%的癌癥患者，卻沒有一款獲批療法！這位NIH科學(xué)家想要改變現(xiàn)狀

       癌癥轉(zhuǎn)移（cancer metastasis）與不良預(yù)后密切相關(guān)，也是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的首要原因。根據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，90%癌癥患者的死亡是因?yàn)檗D(zhuǎn)移病灶。然而“沒有一個(gè)獲批藥物特異性靶向癌癥轉(zhuǎn)移，”美國國立衛(wèi)生研究院（NIH），國家轉(zhuǎn)化科學(xué)促進(jìn)中心（NCATS）的Juan Jose Marugan博士說：“而且，我們并不是完全了解癌癥轉(zhuǎn)移的過程。”

       Marugan博士和他的同事致力于改變這個(gè)現(xiàn)狀。他們和其它合作伙伴一起發(fā)現(xiàn)了一種叫做metarrestin的小分子藥物，在多種實(shí)體瘤模型中表現(xiàn)出抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的效果。目前，他們正在將這款在研化合物推向臨床試驗(yàn)，治療的目標(biāo)是“癌癥之王”——胰 腺癌。而Marugan博士所在的NCATS更是致力于解決轉(zhuǎn)化研究中的“痛點(diǎn)”，提高將突破性研究轉(zhuǎn)化成給患者造福療法的效率。

       癌癥轉(zhuǎn)移——復(fù)雜而未被澄清的過程

       癌癥轉(zhuǎn)移是一個(gè)復(fù)雜的多步過程。最初，癌細(xì)胞變得具有侵襲性，能夠突破上皮組織形成的屏障，侵入到血管中（intravasation）。在隨著血循環(huán)轉(zhuǎn)移到身體其它部位后，他們還需要離開血循環(huán)，侵入到遠(yuǎn)端組織中（extravasation）。癌癥轉(zhuǎn)移并不是在所有組織中發(fā)生，以往研究表明人體中特定組織的環(huán)境更利于轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞的生存和定植。這些轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞適合生存的環(huán)境稱為轉(zhuǎn)移前生境（pre-metastatic niches）。在轉(zhuǎn)移前生境中存活下來的癌細(xì)胞可能會(huì)潛伏很長時(shí)間，然后在特定因素的刺激下，癌細(xì)胞擴(kuò)增并且成為轉(zhuǎn)移定植（metastatic colonization）。

       特異性靶向癌癥轉(zhuǎn)移意味著可以靶向這一復(fù)雜過程中的多個(gè)節(jié)點(diǎn)。由于癌細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移的第一步是變得具有侵襲性，這個(gè)過程也成為科學(xué)家研究的重心之一。已有研究表明，多種腫瘤細(xì)胞內(nèi)在的變化可以導(dǎo)致它們侵襲性的增強(qiáng)，包括上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition, EMT）、蛋白酶的生成和遷移能力的增強(qiáng)。

       然而，由于轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞的基因不穩(wěn)定性，在大多數(shù)癌癥類型中，可能不存在一個(gè)控制癌癥轉(zhuǎn)移的主導(dǎo)信號(hào)通路。我們對癌癥轉(zhuǎn)移的了解還遠(yuǎn)談不上完備。Marugan博士表示，我們知道與上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過程相關(guān)的一些機(jī)制，和與這一過程相關(guān)的基本受體和因子。但是，這些知識(shí)尚且不足以為開發(fā)靶向癌癥轉(zhuǎn)移提供一個(gè)“全景圖”。

       另辟蹊徑，使用表型篩選發(fā)現(xiàn)新治療性分子

       既然無法針對特定分子靶點(diǎn)進(jìn)行藥物開發(fā)，Marugan博士的團(tuán)隊(duì)決定使用表型篩選（phenotypic screen）來找出可以影響癌細(xì)胞侵襲性的藥物。他們發(fā)現(xiàn)，高度進(jìn)化的癌細(xì)胞中存在一種叫做核仁周區(qū)室（perinucleolar compartment, PNC）的結(jié)構(gòu)。PNC是一個(gè)和細(xì)胞核仁連在一起的亞核小體。任何早期的癌癥細(xì)胞都沒有PNC，但是處于轉(zhuǎn)移期的癌細(xì)胞中，很大一部分都具有PNC，而在轉(zhuǎn)移病灶的癌細(xì)胞中，的細(xì)胞都有PNC。

       于是，Marugan博士的團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一個(gè)高通量表型篩選，尋找那些能夠拆散PNC但是不會(huì)殺死細(xì)胞的小分子。他們發(fā)現(xiàn)了一種后來名為metarrestin的小分子化合物，它能夠非常有效地在實(shí)體瘤中拆散PNC，那么它對癌癥轉(zhuǎn)移有什么影響呢？

       在癌癥的小鼠動(dòng)物模型中，研究人員發(fā)現(xiàn)如果動(dòng)物中的腫瘤還沒有出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，metarrestin能夠防止轉(zhuǎn)移的發(fā)生，顯著提高動(dòng)物的生存期。如果轉(zhuǎn)移已經(jīng)開始，metarrestin能夠降低轉(zhuǎn)移瘤的數(shù)目，延長動(dòng)物的壽命。

       2018年，Marugan博士的團(tuán)隊(duì)在Science Translational Medicine上發(fā)表了關(guān)于metarrestin的研究。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)了metarrestin的靶點(diǎn)，原來它與一種名叫eEF1A2的蛋白相結(jié)合，eEF1A2控制RNA聚合酶1（Pol 1）的功能。而Pol 1則對合成核糖體RNA至關(guān)重要。所以在癌癥細(xì)胞中，eEF1A2能夠幫助提高核糖體的生物合成，對于細(xì)胞的快速增殖、分裂和進(jìn)化都很重要。Metarrestin通過阻斷eEF1A2，在高度進(jìn)化的癌細(xì)胞中阻斷了新核糖體的生成。

       眾志成城，劍指“癌癥之王”

       Marugan博士表示，目前關(guān)于metarrestin的臨床前試驗(yàn)已經(jīng)全部完成，IND申請即將遞交給FDA。這款候選藥物的出現(xiàn)是多個(gè)研究機(jī)構(gòu)協(xié)作的結(jié)晶。最初使用PNC進(jìn)行表型篩選的想法來自西北大學(xué)（Northwestern University）的Sui Huang教授?？八_斯大學(xué)（Kansas University）的專業(yè)化學(xué)中心（Specialized Chemistry Center）幫助進(jìn)行了醫(yī)藥化學(xué)研究。國家轉(zhuǎn)化科學(xué)促進(jìn)中心則進(jìn)行了臨床前開發(fā)工作，包括GMP擴(kuò)大生產(chǎn)，毒理研究和配方。他們還將與美國國家癌癥研究所（NCI）合作，進(jìn)行1期和2期臨床試驗(yàn)。

       美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）已經(jīng)獲得了metarrestin的專利，Marugan博士計(jì)劃將這款在研療法推動(dòng)到2期臨床試驗(yàn)階段，然后與醫(yī)藥公司合作，爭取獲得FDA的批準(zhǔn)。

       雖然metarrestin在轉(zhuǎn)移性前列腺癌和乳腺癌的動(dòng)物模型中都產(chǎn)生了優(yōu)異的效果，但是Marugan博士說，他們將主要開發(fā)metarrestin治療胰 腺癌。胰 腺癌因?yàn)楦咚劳雎时环Q為“癌癥之王”，90%的患者確診后無法活過一年。

       “前列腺癌和乳腺癌已經(jīng)有一些治療方法，而且這兩種癌癥類型的大多數(shù)癌癥可以在早期被發(fā)現(xiàn)，“Marugan博士說：”然而對胰 腺癌來說，幾乎沒有治療選擇。這是我們決定聚焦于胰 腺癌的原因。“

       同時(shí)，Marugan博士還在探索基于metarrestin的組合療法和早期診斷胰 腺癌的生物標(biāo)志物，力圖在癌癥的更早階段，更有效地治療“癌癥之王“。

       致力解決轉(zhuǎn)化研究兩大“痛點(diǎn)“

       能夠發(fā)現(xiàn)新藥，并且推動(dòng)它們進(jìn)入臨床試驗(yàn)當(dāng)然是一件可喜的事，然而對Marugan博士來說，這只是他的研究的附帶品。在國家轉(zhuǎn)化科學(xué)促進(jìn)中心（NCATS），他的工作是理解為什么轉(zhuǎn)化研究的失敗率居高不下，據(jù)統(tǒng)計(jì)90%進(jìn)入人類臨床試驗(yàn)的藥物都會(huì)失敗。NCATS的目標(biāo)不但是驗(yàn)證新的策略，而且更好的理解以前的藥物研發(fā)策略失敗的原因。

       在Marugan博士看來，以前失敗眾多的主要原因是兩個(gè)。一是用于驗(yàn)證研發(fā)策略和候選分子的（動(dòng)物）模型并不能真正代表人體狀況。“我們已經(jīng)不知道多少次在小鼠模型中治愈阿爾茨海默病了，“他說：“但是到了人體試驗(yàn)中卻都未能獲得成功。”

       另一個(gè)例子是生物**研究，35%進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)的藥物在1期臨床試驗(yàn)中失敗，意味著我們做的所有臨床前毒理學(xué)試驗(yàn)沒有發(fā)現(xiàn)35%在研藥物的**。小鼠模型中的**與人類中的**還不能劃等號(hào)。

       所以，Marugan博士的團(tuán)隊(duì)在開發(fā)與人類更為相似的模型，這包括產(chǎn)生人類多能干細(xì)胞并且將它們分化成各種體細(xì)胞，以及開發(fā)類器官（organoids），生物打印和生物芯片技術(shù)。

       第二個(gè)失敗的原因與我們選擇治療靶點(diǎn)的方式相關(guān)。大多數(shù)情況下，我們通過相關(guān)性研究來選擇靶點(diǎn)。比如，選擇一組患者（例如帕金森病患者），然后和沒有患病的健康人進(jìn)行比較。這種相關(guān)性研究可以發(fā)現(xiàn)LRRK2或者PINK1基因上的突變可能與帕金森病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。然而在現(xiàn)實(shí)中，90%的帕金森病患者是特發(fā)性患者，意味著我們不知道他們發(fā)病的原因。

       對于其它疾病來說情況也非常類似，因此Marugan博士團(tuán)隊(duì)的策略是從另一個(gè)角度來看待疾病的發(fā)作。這個(gè)角度就是把疾病看作人體動(dòng)態(tài)平衡的喪失。動(dòng)態(tài)平衡指的是細(xì)胞應(yīng)對不同應(yīng)激因素的能力，這些應(yīng)激因素可能包括基因變異，環(huán)境因子，或者衰老。

       基于這一理念，Marugan博士團(tuán)隊(duì)開發(fā)的治療手段旨在提高細(xì)胞應(yīng)對多種應(yīng)激因子的能力，包括氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、蛋白折疊、廢物的運(yùn)送和清除。

       “我們開發(fā)的選擇治療靶點(diǎn)的新策略希望能夠從更全面的角度來看問題，不拘泥于一個(gè)特定基因突變，”Marugan博士說：“這樣，治療方法有可能對多種疾病產(chǎn)生作用。比如，如果我們發(fā)現(xiàn)了調(diào)節(jié)神經(jīng)元清除廢物能力的因子，它不但能夠治療帕金森病，還能夠治療亨廷頓舞蹈癥，肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS），和阿爾茨海默??！”