百健放棄開發(fā)IPF在研藥物

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來源：美中藥源

2019-09-19

百健最近流年不利，其高風(fēng)險(xiǎn)、高回報(bào)策略只實(shí)現(xiàn)了前半部分。

百健最近流年不利，其高風(fēng)險(xiǎn)、高回報(bào)策略只實(shí)現(xiàn)了前半部分。整合素是一類重要的細(xì)胞表面糖化蛋白，由至少18個(gè)α 單元和8個(gè)β單元組成24 個(gè)二聚體。

【新聞事件】: 今天百健宣布終止其特發(fā)性肺纖維化（IPF）藥物、整合素抗體BG00011的二期臨床。這個(gè)臨床計(jì)劃招募290人、已有109人入組，但據(jù)稱因存在安全性問題所以試驗(yàn)終止。這個(gè)藥物原來由百健開發(fā)、后賣給Stromedix，2012年百健以7500萬美元首付、總值可達(dá)5.6億美元買回這個(gè)產(chǎn)品。BG00011最早作為腎移植藥物開發(fā)，后因免疫活性主攻IPF。

【藥源解析】: 特發(fā)性肺纖維化意為發(fā)病機(jī)理未知，實(shí)際上我們對(duì)于這個(gè)病幾乎完全不了解。IPF死亡率比很多癌癥還高，3年死亡率為50%。美國(guó)現(xiàn)有13萬病人，每年有數(shù)千新病例。IPF直到最近無批準(zhǔn)藥物，2014年10月15日FDA同一天批準(zhǔn)了羅氏的Pirfenidone（商品名Esbriet）和BI的 Nintedanib（商品名Ofev）。今年吉利德支付Galapagos 39.5億美元首付、并以溢價(jià)20%收購(gòu)11億美元GLPG股票開始一個(gè)為期10年的合作，獲得三期臨床IPF藥物GLPG1690。

整合素對(duì)細(xì)胞粘合、轉(zhuǎn)移、分裂、分化、死亡等正常功能十分重要，但在很多疾病中也起到不良作用。現(xiàn)在已有幾個(gè)靶向血液細(xì)胞整合素的藥物上市，但靶向上皮細(xì)胞整合素的藥物尚無成功案例。BG00011靶向的是αvβ6亞型，αvβ6和另一個(gè)亞型αvβ8的核心功能是通過分離/LAP（潛伏相關(guān)多肽）而激活TGFβ。 TGF基因表達(dá)成前蛋白，水解后形成LAP和TGF。但分家后TGF與LAP還可以形成非共價(jià)復(fù)合物，作為控制TGF活性的一個(gè)機(jī)制（只有從復(fù)合物脫離才有活性）。TGFβ是現(xiàn)在一個(gè)熱門抗腫瘤、抗NASH靶點(diǎn)，開發(fā)LAP抗體的微商Tilos今年被默沙東以可達(dá)7.7億美元收購(gòu)。

正常肺組織的αvβ6整合素表達(dá)不高、但損傷后會(huì)迅速高表達(dá)，這個(gè)亞型過高表達(dá)與器官纖維化和腫瘤發(fā)生正相關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示敲除β6基因會(huì)影響傷口愈合，所以這個(gè)靶點(diǎn)的生物確證數(shù)據(jù)比已經(jīng)上市的兩個(gè)IPF藥物更可靠。Esbriet靶點(diǎn)不明，Ofev靶點(diǎn)太多、是個(gè)多蛋白激酶抑制劑。纖維化一方面是生命過程重要的應(yīng)激機(jī)制。在人類比較野蠻的時(shí)候受傷是本物種生存的一個(gè)主要威脅，所以生存下來都是纖維化功能比較健全的家族。當(dāng)然纖維化也是現(xiàn)在很多疾病的病理成分之一，除了IPF、腎纖維化和NASH是影響人群更大的疾病。

既要能快速傷口愈合又不要得纖維化要求纖維化過程同時(shí)很容易又很困難，這種疾病如同腫瘤、治療難度非常大。這樣重要功能需要復(fù)雜系統(tǒng)支持，令靶點(diǎn)尋找十分困難。

所以盡管纖維化是一個(gè)主要致死因素但藥物治療效果非常有限，器官移植是主要治療方法。有人統(tǒng)計(jì)其產(chǎn)品線中主要產(chǎn)品除了Spinraza全軍覆沒，上周剛剛宣布終止BACE抑制劑elenbecestat。今年早期失敗的粉狀蛋白抗體aducanumab損失更為慘重、當(dāng)天市值蒸發(fā)170億美元。百健估計(jì)需要調(diào)整戰(zhàn)略方向、多元化疾病領(lǐng)域。

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