英、美、歐盟國家藥品短缺面面觀

       近年來，藥品短缺成為各界關(guān)注的熱點。英、美和其它歐盟國家，相繼發(fā)生藥品短缺。除了藥品生產(chǎn)方面的問題外，藥品供應(yīng)鏈長會造成藥品短缺風(fēng)險，但藥品供應(yīng)鏈集中也會造成藥品短缺風(fēng)險。甚至有觀點認(rèn)為，出現(xiàn)藥品短缺部分原因，是仿制藥售價便宜造成的。

       脫歐的英國，遭遇藥品短缺

       對大多數(shù)人來講，開懷大笑是件難得的樂事。但生活在英格蘭南部小城Calne的Rachel Rothwell女士，開懷大笑卻會使她痛苦不堪。Rachel患有猝倒癥。患有這種病的患者，情緒稍顯強烈，不論是喜上眉梢或是怒形于色，都會使得患者的肌肉癱瘓，猝然倒地。在過去的9年中，依靠著一種被稱為氯米帕明的藥品，Rachel的癥狀得到緩解。藥效非常好，讓她忘了自己患有猝倒癥。

       然而，今年4月，這種藥品從Rachel居住的城市的藥店貨架上消失了。開始的時候，她能夠在附近的城鎮(zhèn)找到這種藥品，但很快就告罄。醫(yī)生給他開了不同的藥品，但花了幾個月才摸索、計算出正確的服藥劑量。在這期間，她的癥狀又復(fù)發(fā)了。

       氯米帕明是官方要求英國醫(yī)藥公司為準(zhǔn)備脫歐而儲備的藥品之一。并不是所有人都相信英國脫歐會順風(fēng)順?biāo)?。因此，一些患有慢性病的英國人，正在囤積需要服用的藥品。但氯米帕明的短缺，與英國脫歐并沒有多大聯(lián)系。直到最近，只有梯瓦（Teva）公司和邁蘭（Mylan）公司向英國提供氯米帕明， 但由于這兩家遇到生產(chǎn)方面的問題，這種藥品一直供不應(yīng)求。

       其它國家，也有藥品短缺

       Rachel在英國遭遇到藥品短缺的痛苦經(jīng)歷，并非個案。在過去的三年里，美國短缺藥品的數(shù)量增加了50%，共計有280多種藥品出現(xiàn)短缺。在2018年對700多名醫(yī)院藥房經(jīng)理進行的一項調(diào)研中，70%的受訪者表示，在過去一年里，由于藥品短缺波及的范圍變大，他們至少有50次無法向醫(yī)生和護士提供治療患者所需的藥物。去年，美國醫(yī)學(xué)會（American Medical Association）敦促聯(lián)邦政府將藥品供應(yīng)短缺列為國家安全保障問題，這將讓政府能夠向國內(nèi)生產(chǎn)商提供激勵。

       2010-2018年，美國發(fā)生的藥品短缺次數(shù)

       不止有英國、美國發(fā)生藥品短缺。根據(jù)法國藥品監(jiān)管機構(gòu)披露的信息，從2008年到2018年的十年間，法國的藥品短缺增加了20倍。因為自己藥房的存品已經(jīng)用完，歐洲當(dāng)?shù)氐乃巹熗鶗恐芑ㄙM5到6個小時，在其它藥房為他們的顧客尋找藥品，或者試圖找到合適的替代品。2018年，來自21個歐盟國家的醫(yī)生和其他醫(yī)療衛(wèi)生工作者的報告表明，短缺問題日益突出。

       總部位于荷蘭的慈善組織藥品可及基金會（Access to Medicines Foundation）的Jayasree Iyer女士表示，來自貧困國家的數(shù)據(jù)有限，但美國或歐洲的藥品供應(yīng)不足常導(dǎo)致全球短缺。由于富裕國家的藥品售價往往更高，在出現(xiàn)供應(yīng)緊張時，醫(yī)藥公司往往會先向富裕國家發(fā)貨。

       像注射用抗生素和鹽水(用于制備注射液)這樣用量大的大品種，最容易發(fā)生短缺。但其它各類藥品，包括常用的**藥和治療癲癇、心臟病、癌癥和**分裂癥的藥品，最近都出現(xiàn)短缺。受影響的藥品大多是仿制藥。仿制藥占美國處方配藥的90％，在歐洲占70％。

       后果嚴(yán)重

       藥品短缺導(dǎo)致的后果會非常嚴(yán)重。由于藥品短缺，醫(yī)生可會推遲或取消癌癥治療和手術(shù)。當(dāng)沒有抗生素可用時，原本可以用抗生素治療的感染，會變得足以致命。即便有替代藥品，也會涉及到劑量不同的問題。替代藥品劑量不同，可能會導(dǎo)致差錯，例如會使得醫(yī)生開錯支數(shù)。2013年的一份調(diào)研顯示，五分之一的美國藥劑師和三分之一的歐洲藥劑師表示，他們聽說過與藥物短缺有關(guān)的用藥差錯。

       藥品短缺的原因

       由于生產(chǎn)藥品或相關(guān)原料藥的工廠出現(xiàn)生產(chǎn)問題，經(jīng)常會導(dǎo)致藥品從藥店消失。在美國銷售的仿制藥中，約40%是獨家生產(chǎn)。這樣的情況，意味著只要是一條生產(chǎn)線上出現(xiàn)小故障，就有可能導(dǎo)致全球范圍的相關(guān)藥品供應(yīng)短缺。

       仿制藥價格低，西林瓶或泡罩裝的藥品，最小包裝單位售價可能只有1美元。這樣低的定價，是造成了醫(yī)藥商之間缺乏競爭的原因。對于青霉素或嗎 啡等較老的藥物，這個問題尤其嚴(yán)重。在一種藥品的專利到期之日，往往早已有有十多家家仿制藥公司摩拳擦掌，爭相推出仿制藥。但仿制藥入市后，面臨的價格競爭常常很激烈，使得不少企業(yè)在10年內(nèi)幾乎無利可圖，最后往往只剩下一家醫(yī)藥商。這些活下來的廠家，將價格保持在低水平，以阻止新的競爭對手進入市場。

       隨著仿制藥生產(chǎn)商增多，藥品相對價格迅速回落

       降低仿制藥價格的壓力，導(dǎo)致了日益分散和全球化的生產(chǎn)過程。單個藥品的生產(chǎn)，從原料藥到成品藥品，往往會涉及十多步工藝步驟。如果尋求以最便宜的方式生產(chǎn)，可能會涉及到3到4個國家的工廠。但隨著生產(chǎn)鏈變得更加分散，生產(chǎn)環(huán)節(jié)往往會變得更加脆弱，透明度降低。猶他大學(xué)長期跟蹤藥品短缺問題的Erin Fox博士表示，研究人員并不總是能夠找出哪家公司生產(chǎn)那種藥品，對工廠所在地也一無所知，盡管這些信息被認(rèn)為是上市許可持有人的專有信息。并不能從供應(yīng)鏈早期的一個小故障，就準(zhǔn)確地預(yù)測出藥品短缺是否發(fā)生，有時要到最后一刻，才會顯現(xiàn)出發(fā)生藥品短缺。

       利潤率攤薄，意味著醫(yī)藥商不愿意進行工廠升級。結(jié)果，發(fā)生機械故障的可能性更高。在過去的十年中，美國的一些藥物短缺問題，可以追溯到自20世紀(jì)60年代以來一直在運行的設(shè)施，這些設(shè)施改進有限。如果法規(guī)要求的升級成本不菲，一些醫(yī)藥商就會將設(shè)施關(guān)停了事。

       這種中斷，即使是暫時的，也很麻煩。其它工廠無法很快填補空白。一般來講，從接到訂單到生產(chǎn)出藥丸，通常需要1年時間。注射用藥品難度更大，所涉及的每件設(shè)備都必須經(jīng)過嚴(yán)格消毒。重新利用現(xiàn)有工廠制造此類藥品，可能需要數(shù)年時間。同樣，一些抗生素和抗癌藥物的生產(chǎn)需要專用設(shè)備，甚至是不能用于其它藥品生產(chǎn)的專用設(shè)施。

       在歐洲國家，藥品買家與醫(yī)藥商之間采取合約方式，加劇了故障所致的困難。歐洲國家的藥品采購合同，通常發(fā)生在國家或大區(qū)一級。合同招標(biāo)、投標(biāo)通常每年進行一次。仿制藥行業(yè)游說組織歐洲藥品（Medicines for Europe）總干事Adrian van den Hoven表示，由于合同期很短，醫(yī)藥商會認(rèn)為沒有理由投資新的生產(chǎn)工廠。

       供應(yīng)鏈長會帶來風(fēng)險，但將供應(yīng)鏈聚集在一個地方，也并非良策，會帶來另外的風(fēng)險。位于加勒比海的美國領(lǐng)地波多黎各，就聚集了多家制藥廠。2017年，兩場颶風(fēng)襲擊了波多黎各，結(jié)果使得全球十大醫(yī)藥企業(yè)中，有一半受到影響。暴風(fēng)雨對波多黎各工廠的破壞，使得全球20種全球最受歡迎藥品中，有11種的供應(yīng)受限。沒有人知道，這樣容易受到自然災(zāi)害影響的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)聚集地還有多少。

       解決方案，道阻且長

       藥品可及基金會的Iyer女士表示，對于短缺的恐慌情緒已達到高峰，因此各國政府都在努力尋找解決方案。一些國家正在考慮為重要的老藥支付更多費用，以確保其供應(yīng)。FDA已開始加快審批短缺藥品的新生產(chǎn)線。這應(yīng)該可以使新醫(yī)藥商更容易進入市場。法國剛剛公布了一項管理短缺的計劃，呼吁在2022年之前，讓原料藥的生產(chǎn)回到歐洲。有的國家的政府，正在起草與鄰國的特殊貿(mào)易協(xié)定，以便在出現(xiàn)藥品供應(yīng)不足時，加快藥品進口。

       面對揮之不去的藥品短缺，一些人士建議，藥品供應(yīng)不應(yīng)該只被大型醫(yī)藥公司把持。不斷出現(xiàn)藥品短缺，使得美國的醫(yī)院越來越多地進入制藥行業(yè)。2018年，床位數(shù)超過全美醫(yī)院總床位數(shù)三分之一的幾家醫(yī)院集團，合作成立了非營利性仿制藥公司Civica Rx。這家非營利性的仿制藥公司，通過與醫(yī)藥商簽訂為期5年至10年的合同，確?；舅幤饭?yīng)，包括為期6個月的緩沖庫存。

       Civica Rx公司與丹麥的Xelia醫(yī)藥公司簽訂了第一份萬古霉素和達托霉素合同，這些抗生素常用于治療耐藥病菌感染。Xelia公司還將在歐洲的工廠生產(chǎn)萬古霉素原料藥。Civica Rx公司希望將來在美國建立自己的生產(chǎn)設(shè)施，將產(chǎn)品組合擴展到覆蓋100多種藥品。

       近年來制藥領(lǐng)域的創(chuàng)新，也可以緩解這個問題。位于瑞士巴塞爾的諾華公司園區(qū)，是世界上為數(shù)不多的連續(xù)制藥設(shè)施之一，與麻省理工學(xué)院合作開發(fā)的這一連續(xù)制藥設(shè)施，建于2017年。該設(shè)施的大小與一個小型公寓相當(dāng)，但卻可以完成之前需要大型工廠才能夠完成的工作。在傳統(tǒng)設(shè)施中，藥物按批量生產(chǎn)，工藝的多個步驟涉及在多個巨型罐之間運送物料。如果在一個罐中發(fā)現(xiàn)污染物，則整批廢棄。通過使用持續(xù)制造，可以通過在在線檢測，不間斷地監(jiān)控質(zhì)量。根據(jù)諾華公司的說法，這一連續(xù)制造系統(tǒng)可以將生產(chǎn)時間縮短90％，成本降低一半。使得在需要時新建、啟用新設(shè)施變得更容易、快捷。但另一方面，連續(xù)制造本身也面臨重重困境，離大規(guī)模地投入運用，尤其是用于大宗仿制藥生產(chǎn)，還有相當(dāng)大的距離。

       解決藥品短缺問題，不能訴諸于單一、簡單的解決方案。而是需要監(jiān)管機構(gòu)、藥品生產(chǎn)商、經(jīng)銷商、醫(yī)療保健服務(wù)提供商和其他利益攸關(guān)者的協(xié)作和支持。道阻且長,行則將至。