第一三共制藥近日宣布已向日本衛(wèi)生勞動(dòng)福利部（MHLW）提交一份新藥申請(qǐng)（NDA），尋求批準(zhǔn)trastuzumab deruxtecan（DS-8201）用于HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療。該藥是一款靶向HER2的新一代抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），有潛力填補(bǔ)HER2陽(yáng)性乳腺癌領(lǐng)域的治療空白，并有潛力重新定義乳腺癌的臨床護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)。
DS-8201是一種新一代ADC藥物，通過(guò)一種4肽鏈接子將靶向HER2的人源化單克隆抗體trastuzumab（曲妥珠單抗）與一種新型拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑exatecan衍生物（DX-8951衍生物，DXd）鏈接在一起，可靶向遞送細(xì)胞毒制劑至癌細(xì)胞內(nèi)，與通常的化療相比，可減少細(xì)胞毒制劑的全身暴露。
今年3月，阿斯利康與第一三共達(dá)成了一項(xiàng)總價(jià)值高達(dá)69億美元的免疫腫瘤學(xué)合作，共同開(kāi)發(fā)DS-8201，用于治療各種HER2表達(dá)水平或HER2突變的癌癥患者，包括胃癌、結(jié)直腸癌和肺癌，以及HER2低表達(dá)的乳腺癌。根據(jù)協(xié)議，雙方將在全球范圍內(nèi)共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化DS-8201，第一三共保留日本市場(chǎng)的獨(dú)家權(quán)利，同時(shí)將全權(quán)負(fù)責(zé)制造和供應(yīng)。
基于強(qiáng)勁的臨床療效數(shù)據(jù)，美國(guó)FDA之前已授予DS-8201突破性藥物資格和快速通道資格，用于已接受羅氏三大HER2靶向藥物——赫賽汀（曲妥珠單抗，trastuzumab，HER2靶向單抗）、Perjeta（帕妥珠單抗，pertuzumab，HER2靶向單抗）、Kadcyla（trastuzumab emtansine，T-DM1，HER2靶向ADC）治療后病情進(jìn)展的HER2陽(yáng)性、局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。此外，MHLW也授予了DS-8201治療HER2陽(yáng)性晚期胃癌或胃食管交界癌的Sakigake資格認(rèn)定。
此次NDA，主要基于關(guān)鍵性II期臨床研究DESTINY-Breast01的積極結(jié)果，該研究是一項(xiàng)開(kāi)放性、全球性、多中心研究，評(píng)估了DS-8201治療HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者劑量、療效和安全性。此外，該NDA還納入了來(lái)自I期臨床研究（NCT02564900）的數(shù)據(jù)，該研究在既往已接受過(guò)HER2靶向ADC藥物Kadcyla治療的晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌患者中開(kāi)展，結(jié)果顯示：在全部可評(píng)估患者中，TS-8201治療的客觀(guān)緩解率（ORR）為59.5%、疾病控制率（DCR）為93.7%、獲得緩解的中位時(shí)間（TTR）為1.6個(gè)月、中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為20.7個(gè)月、中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為22.1個(gè)月、中位總生存期（OS）尚未達(dá)到。
I期研究的事后亞組分析還發(fā)現(xiàn)：（1）在既往還接受過(guò)HER2靶向單抗Perjeta的患者中，TS-8201治療的ORR為62.5%、DCR為93.8%、中位PFS為16.4個(gè)月；（2）在激素受體（HR）陽(yáng)性患者中的ORR為59.5%、DCR為92.4%；在HR陰性患者中的ORR為61.3%、DCR為96.8%。該項(xiàng)I期研究的詳細(xì)結(jié)果已發(fā)表于醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀腫瘤學(xué)》。
在II期DESTINY-Breast01研究中，獨(dú)立審查委員會(huì)（IRC）評(píng)估的ORR證實(shí)了在I期研究中觀(guān)察到的臨床活性，詳細(xì)結(jié)果將在即將召開(kāi)的醫(yī)學(xué)會(huì)議上公布。DESTINY-Breast01研究中，DS-8201的安全性和耐受性與《柳葉刀腫瘤學(xué)》上公布的I期研究數(shù)據(jù)一致，最常見(jiàn)的不良事件（≥30%，任何級(jí)別）包括惡心、食欲下降、嘔吐、脫發(fā)、疲勞，貧血、腹瀉和便秘。藥物相關(guān)性肺炎病例，包括5級(jí)事件，也已在臨床開(kāi)發(fā)項(xiàng)目中報(bào)告。
特別值得一提的是，去年底公布的一項(xiàng)I期臨床研究數(shù)據(jù)顯示，在先前已接受過(guò)多種抗癌療法（中位數(shù)：7.5種）的HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者（IHC 2+/ISH-或IHC 1+）中，DS-8201治療的ORR達(dá)到了44.2%、DCR為79.1%、DOR為9.4個(gè)月、中位PFS為7.6個(gè)月。亞組分析顯示，在HER2低表達(dá)且HR陽(yáng)性患者中，ORR為47.4%、DCR為81.6%、DOR為11.0個(gè)月、中位PFS為7.9個(gè)月。
在全球范圍內(nèi)，乳腺癌是女性群體中最常見(jiàn)的癌癥類(lèi)型和最常見(jiàn)的癌癥死亡原因。大約20%的乳腺癌為HER2陽(yáng)性，盡管近年來(lái)已有多款HER2靶向療法獲批并取得治療進(jìn)展，但晚期HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者群體中仍存在著顯著未滿(mǎn)足的臨床需求，這些患者在接受當(dāng)前可用療法后最終病情進(jìn)展，無(wú)法治愈。
HER2是一種酪氨酸激酶受體促生長(zhǎng)蛋白，存在于某些癌細(xì)胞表面，與乳腺癌患者的侵襲性疾病和不良預(yù)后相關(guān)。腫瘤細(xì)胞通常采用兩種方法之一進(jìn)行檢測(cè)HER2，即免疫組織化學(xué)分析（IHC）和熒光原位雜交（FISH）。IHC檢測(cè)結(jié)果報(bào)告為：ICH 0、IHC 1+、IHC 2+、IHC 3+。發(fā)現(xiàn)ICH 3+和/或FISH擴(kuò)增被認(rèn)為是HER2陽(yáng)性。目前，還沒(méi)有針對(duì)HER2 FISH陰性、IHC 2+或IHC 1+腫瘤的HER2靶向療法。
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