9月13日，中國北京大學(xué)-清華大學(xué)生命科學(xué)聯(lián)合中心、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院以及解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心的研究人員日前在國際頂級(jí)醫(yī)學(xué)雜志《The New England Journal of Medicine》（簡稱：NEJM）上發(fā)表了題為《CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia》（《利用CRISPR基因編輯的成體造血干細(xì)胞在患有艾滋病合并急性淋巴細(xì)胞白血病患者中的長期重建》 ）的研究論文。
這意味著，中國科學(xué)家在全球首次利用CRISPR/Cas9對(duì)人造血干細(xì)胞進(jìn)行基因編輯，從而在動(dòng)物模型中重建長期穩(wěn)定的造血系統(tǒng)，以獲得抵御艾滋病和白血病的能力。
該論文的主要作者鄧宏魁認(rèn)為，以CRISPR為代表的基因編輯技術(shù)在疾病的治療上具有極大的應(yīng)用潛力，有望為艾滋病、鐮刀型貧血、血友病、β地中海貧血等血液系統(tǒng)相關(guān)疾病的治療帶來新的曙光。
發(fā)現(xiàn)：幫助HIV入侵的“叛徒”蛋白
艾滋病，一種讓人談之色變的病毒型傳染病，由人類免疫缺陷病毒（HIV）對(duì)人類免疫系統(tǒng)重要的細(xì)胞進(jìn)行感染而致病的。其中后果最為嚴(yán)重的是，它能夠感染免疫系統(tǒng)中起關(guān)鍵作用的CD4＋T淋巴細(xì)胞，從而削弱機(jī)體抗感染和癌癥的防御功能，最終患者死于嚴(yán)重感染和癌癥。
研究學(xué)者們發(fā)現(xiàn)，在HIV攻陷人體免疫系統(tǒng)的過程中，CD4＋T淋巴細(xì)胞表面的兩種標(biāo)記蛋白充當(dāng)了“叛徒”的角色：一個(gè)是CD4，另一個(gè)就是CCR5。要想阻止HIV病毒的肆虐進(jìn)攻，治愈艾滋病患者，就必須將相關(guān)的“叛徒”蛋白去掉。
這也是關(guān)鍵之處。如果編碼CD4或者CCR5蛋白的基因發(fā)生功能突變，則艾滋病毒無法感染CD4＋T淋巴細(xì)胞，人體的免疫系統(tǒng)便有可能躲過HIV病毒的“屠殺”。
隨后研究人員發(fā)現(xiàn)，目前有大約1%的白人天生對(duì)艾滋病免疫。在他們身上的研究發(fā)現(xiàn)，CCR5-Δ32基因編碼的受體出現(xiàn)了功能突變，讓多數(shù)HIV病毒“走投無路”。這也意味著說，CCR5-Δ32基因是HIV攻入人體細(xì)胞的重要“缺口”。如果該基因發(fā)生突變，HIV將難以依賴與生存，人便擁有了不會(huì)患艾滋病的超能力。
這便是啟發(fā)鄧宏魁團(tuán)隊(duì)開展研究的重要切入點(diǎn)。
啟發(fā)：“柏林病人”和“倫敦病人”的治愈
自1981年美國發(fā)現(xiàn)首例艾滋病開始，近40年的艾滋攻堅(jiān)戰(zhàn)，人類一直處于劣勢(shì)。直到2007年，事情發(fā)生了轉(zhuǎn)機(jī)。
2007年，蒂莫西•雷•布朗，一位同時(shí)患有白血病和艾滋病的美國男子被稱為“柏林病人”。原因在于，他在德國接受了攜帶CCR5基因突變捐獻(xiàn)者的造血干細(xì)胞移植手術(shù)后，其血液中的HIV病毒竟然得到了有效清除，實(shí)現(xiàn)了艾滋病的功能性治愈。“柏林病人”也因此被視為人類治愈的第一例艾滋病病人。
2019年3月，時(shí)隔十二年 ，倫敦大學(xué)學(xué)院的醫(yī)學(xué)博士Ravindra Gupta和他的團(tuán)隊(duì)在在《Nature》雜志（在線版）上的報(bào)告中寫道：“柏林病人的治愈不是一個(gè)偶然現(xiàn)象。” 患有急性白血病和艾滋病的“倫敦病人”在接受CCR5基因突變的干細(xì)胞移植后，被完全治愈了。
盡管這一干細(xì)胞移植治療的效果十分顯著，但成本也是十分高昂的，且找到CCR5-Δ32基因突變的供者極為困難，為進(jìn)一步的治療設(shè)下重重障礙。
但這一療法的成功也為研究人員指明了另一個(gè)方向，如能找到有合適配型的供者骨髓，哪怕沒有CCR5-Δ32基因突變，也可通過基因編輯，實(shí)現(xiàn)對(duì)艾滋病的治療或治愈。但是如何在造血干細(xì)胞中進(jìn)行高效基因編輯，也是實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用的關(guān)鍵瓶頸。
全球首次： CRISPR/Cas9技術(shù)治療“中國病人”
國際上艾滋病治療的進(jìn)程日新月異，也是時(shí)候放眼國內(nèi)了。這時(shí)，一例與“柏林病人”、“倫敦病人”相似的案例出現(xiàn)在了北京。
2016年5月我國一名27歲的男性被相繼診斷出患有艾滋病和急性淋巴細(xì)胞白血病。直至2017年，歷經(jīng)1年的艾滋病抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療后的他，情況并沒有得到緩解。
是不是可以嘗試用同款干細(xì)胞移植的方法來對(duì)他進(jìn)行治療呢？
于是，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院鄧宏魁教授、解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心陳虎教授、首都醫(yī)科大學(xué)附屬佑安醫(yī)院吳昊教授等團(tuán)隊(duì)合作，進(jìn)行了世界首次基因編輯治療艾滋病和白血病的臨床研究。
研究人員利用CRISPR/Cas9技術(shù)將供體造血干/祖細(xì)胞（HSPCs）的CCR5基因進(jìn)行了插入敲除，并將其移植到HIV感染伴有急性淋巴母細(xì)胞性白血?。ˋcute lymphoblastic leukemia）的患者體內(nèi)，進(jìn)行了19個(gè)月的隨訪觀察。
研究結(jié)果顯示，患者在骨髓移植后淋巴細(xì)胞和T細(xì)胞亞群的數(shù)量出現(xiàn)明顯上升，CD4細(xì)胞數(shù)目在移植后6個(gè)月達(dá)到正常范圍，并在之后的隨訪階段一直維持正常水平。
急性淋巴母細(xì)胞性白血病僅僅在移植后4周就得到了完全緩解。且隨訪期間患者沒有出現(xiàn)與CCR5編輯相關(guān)的副反應(yīng)。
但讓人遺憾地是，該研究中HSPCs的CCR5體外敲除效率仍然偏低，僅為17.8%。
并且當(dāng)科研人員嘗試停止使用抗逆轉(zhuǎn)錄病 毒 藥物，以檢測骨髓移植能否抑制患者體內(nèi)的病毒復(fù)制時(shí)，患者體內(nèi)的HIV病毒量出現(xiàn)了劇烈上升，CD4細(xì)胞的數(shù)量和比例均降低，CCR5缺失的CD4細(xì)胞的比例出現(xiàn)小幅上升，這促使科研人員不得不重啟藥物治療程序。
研究者指出，雖然該研究成功的將CCR5敲除的造血干/祖細(xì)胞移植到HIV感染者體內(nèi)，但較低的敲除效率仍然阻礙機(jī)體對(duì)HIV病毒的有效清除。因此，如何提高CCR5的敲除效率以及效率提高后的安全性仍需要進(jìn)一步研究。
結(jié)語
其實(shí)，CCR5作為有效治療艾滋病的靶點(diǎn)大家并不陌生。去年年底鬧得沸沸揚(yáng)揚(yáng)的基因編輯嬰兒便也是基于這一靶點(diǎn)進(jìn)行的艾滋病防御性試驗(yàn)，但因?yàn)樵谌梭w胚胎上進(jìn)行基因改造，引發(fā)了強(qiáng)烈的倫理爭議。此次治療性試驗(yàn)是在成人體細(xì)胞中進(jìn)行的CCR5靶點(diǎn)改造，有效提高了基因編輯的有效性。
也正如鄧宏魁教師所說的那樣：近幾年基因編輯技術(shù)不斷發(fā)展，相信很快就會(huì)有安全且更高效率的基因編輯技術(shù)體系被開發(fā)出來?，F(xiàn)有方法的優(yōu)化也會(huì)多方面提高效率。未來，當(dāng)基因編輯后的造血干細(xì)胞能夠產(chǎn)生足夠多的帶有突變的T細(xì)胞抵御HIV時(shí)，通過一次治療便可獲得持久性療效。
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