為了在超額利潤(rùn)的非小細(xì)胞肺癌市場(chǎng)占據(jù)一席之地，一些免疫腫瘤學(xué)公司已經(jīng)轉(zhuǎn)向研究生物標(biāo)志物腫瘤突變負(fù)荷TMB。但是，肺癌巨頭默沙東的最新數(shù)據(jù)顯示，這一生物標(biāo)志物的效用值得懷疑。
上周日在巴塞羅那召開(kāi)的世界肺癌大會(huì)上，默沙東推出了兩項(xiàng)探索性分析的結(jié)果，試驗(yàn)結(jié)果認(rèn)為腫瘤突變負(fù)荷TMB似乎不能決定哪些患者從Keytruda+化療組合中受益。
默沙東在其2期Keynote-021研究及其3期Keynote-189研究中研究了來(lái)自患者的腫瘤突變負(fù)荷TMB數(shù)據(jù)，這兩項(xiàng)研究均檢測(cè)了免疫腫瘤明星療法Keytruda聯(lián)合化學(xué)療法，治療先前未治療的非小細(xì)胞肺癌患者。在兩項(xiàng)試驗(yàn)中，該組合在具有不同腫瘤突變負(fù)荷TMB水平的患者中的療效表現(xiàn)一致，并且默沙東并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)腫瘤突變負(fù)荷TMB與治療組合引發(fā)患者反應(yīng)、延遲疾病進(jìn)展或延長(zhǎng)生存的能力之間存在顯著相關(guān)性。
默沙東高級(jí)副總裁兼全球臨床開(kāi)發(fā)負(fù)責(zé)人Roy Baynes博士表示，“事實(shí)證明，治療結(jié)果確實(shí)不受腫瘤突變負(fù)荷TMB狀態(tài)的影響。Keynote-189鞏固了Keytruda聯(lián)合化療組合作為一線肺癌的治療方案的實(shí)力，是一個(gè)重要的數(shù)據(jù)集，這些新的探索性結(jié)果將有助于為那些對(duì)腫瘤突變負(fù)荷TMB問(wèn)題非常感興趣的學(xué)術(shù)研究人員和醫(yī)生提供相當(dāng)好的指導(dǎo)。”
在免疫治療進(jìn)入臨床實(shí)踐后，腫瘤突變負(fù)荷TMB是最近幾年繼PD-L1以后一個(gè)比較好的預(yù)測(cè)指標(biāo)。TMB反應(yīng)了腫瘤患者組織中存在基因突變的個(gè)數(shù)。腫瘤患者組織中突變的基因越多，就越有可能產(chǎn)生更多的異常蛋白質(zhì)，這些異常蛋白質(zhì)也就越有可能被患者的免疫系統(tǒng)識(shí)破，從而激活患者自身的抗癌免疫反應(yīng)，因此配合外部腫瘤免疫治療獲得的最終療效也就越好。
Baynes表示，這些新發(fā)現(xiàn)對(duì)默沙東來(lái)說(shuō)是個(gè)好消息，因?yàn)樗麄兛梢苑浅Ｇ宄卮_定所有能夠耐受化療的患者都應(yīng)該聯(lián)合Keytruda進(jìn)行治療。然而，這份試驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)于那些尋求將腫瘤突變負(fù)荷TMB作為細(xì)分患者族群的公司來(lái)說(shuō)，并不是一個(gè)好兆頭。更加不幸的是，對(duì)于那些公司來(lái)說(shuō)，他們?nèi)ツ暌矝](méi)有多少證據(jù)可以指出腫瘤突變負(fù)荷TMB對(duì)于患者最終的療效有明顯影響。
這已經(jīng)不是腫瘤突變負(fù)荷TMB第一次遭遇挫折。百時(shí)美施貴寶在其Checkmate-227試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，腫瘤突變負(fù)荷TMB超過(guò)10個(gè)突變每Mb的非小細(xì)胞肺癌患者中，Opdivo 聯(lián)用 Yervoy 能夠?qū)⒒颊咭荒隉o(wú)進(jìn)展生存率提高3倍以上（42.6%vs13.2%）。該試驗(yàn)也是首個(gè)證實(shí)腫瘤突變負(fù)荷TMB可作為免疫治療效果預(yù)測(cè)標(biāo)志物的前瞻性臨床研究。
基于Checkmate-227中證明了Opdivo 聯(lián)用 Yervoy 在無(wú)進(jìn)展生存期上顯著優(yōu)于化療的試驗(yàn)結(jié)果，百時(shí)美施貴寶遞交了sBLA申請(qǐng)。但是，在2019年3月，新的數(shù)據(jù)顯示腫瘤突變負(fù)荷TMB水平高或低的患者對(duì)最終的生存結(jié)果其實(shí)并沒(méi)有差異，在與美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局討論后，百時(shí)美施貴寶不得不宣布撤回申請(qǐng)。
Baynes補(bǔ)充說(shuō)，這并不意味著腫瘤突變負(fù)荷TMB在治療選擇中的作用就此終結(jié)。“我們?nèi)匀徽J(rèn)為腫瘤突變負(fù)荷TMB是一個(gè)重要的研究領(lǐng)域，默沙東也正在進(jìn)行相應(yīng)的研究。”
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