肺癌“兵家”必爭——WCLC2019大會上的PD1中國臨床數據

       肺癌是人類惡性腫瘤的重要分支，其防治情況不容樂觀。據文獻報道，2018年在全球范圍內，肺癌的新發(fā)病例和死亡病例均排36種癌癥的首位，預測新發(fā)病例達到209萬，死亡病例約176萬[1]。國內的情況與此預測趨勢相同，根據2019年國家癌癥中心發(fā)布的《2015年中國惡性腫瘤流行情況分析》顯示，我國肺癌發(fā)病例達78.7萬，死亡病例達63.1萬，均位居中國惡行腫瘤的首位[2]。

       免疫療法為癌癥治療帶來了前所未有的改變，也改善了肺癌患者的治療結局。目前已經有O藥、K藥在中國獲批治療非小細胞肺癌，國產PD-1藥物以小適應癥上市后也都志在奪取肺癌這個“兵家必爭”之地。正在召開的2019年世界肺癌大會（WCLC2019）上也陸續(xù)公布了幾款PD1藥物的中國肺癌臨床研究數據。我們今天和大家一起看一下。

       卡瑞利珠單抗 ，單藥二線治療NSCLC

       卡瑞利珠單抗在NSCLC的I期臨床研究中已經顯示出治療潛力。此次WCLC2019大會上公布了卡瑞利珠單抗單藥二線治療NSCLC的II期研究數據。

       研究主要招募正在接受基礎鉑類化療治療或化療之后進展的患者，并根據患者的PD-L1表達水平劃分到4個隊列中。允許患者攜帶EGFR和ALK突變，但要求至少接受過一種TKI治療并且腫瘤PD-L1表達量≥50%。所有患者均接受卡瑞利珠治療（200mg, q2w），直至疾病進展。研究主要終點是ORR，次要終點包括無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）等。

       截至2018年8月1日，259例患者接受了篩查，并且229例達到了病理學評估標準，試驗入組了其中146例患者，其中有89.0％為IV期NSCLC，54.8％具有非鱗狀腫瘤組織學。結果顯示：ITT（意向性分析）人群的ORR為18.5％（95％CI:12.6％-25.8％）。亞組分析顯示PD-L1表達增加與更好的反應率相關，攜帶EGFR突變的患者未觀察到反應應答，應答者有持久的反應（中位數:15.1個月; 95％CI：5.5-未達到），中位PFS為3.2個月，中位OS為19.4個月。所有級別治療相關不良事件（AEs）發(fā)生率為87.7％，3級以上AE為 20.5％。21.2％的AE導致劑量中斷，7.5％導致停止治療。

       卡瑞利珠單抗 +化療，一線治療NSCLC

       WCLC2019大會摘要公布了卡瑞利珠單抗聯合化療（卡鉑+培美曲塞）一線治療晚期/轉移性EGFR-/ALK-非鱗狀非小細胞肺癌III期研究（NCT03134872）的中期分析積極數據。

       在這項代號為SHR-1210-303的隨機、開放、多中心、III期臨床試驗中，2017/5/12-2018/6/6期間入組的419例非鱗狀NSCLC患者按照1：1隨機分組，分別給予4-6個周期的化療（卡鉑 5AUC、培美曲塞500mg/m2）±卡瑞利珠單抗，之后使用培美曲塞±卡瑞利珠單抗維持治療，直到疾病進展或出現不可耐受。對于化療組中證實病情進展的患者，允許交叉使用卡瑞利珠單抗治療。主要終點為獨立數據監(jiān)測委員會評估的PFS，次要終點包括ORR、DCR、DOR和OS。

       結果顯示，在中位隨訪時間為11.9個月，卡瑞利珠單抗+化療組（n=205）的中位PFS較單獨使用化療組（n=207）顯著延長（11.3 vs 8.3個月）,到達主要終點。次要終點方面，卡瑞利珠單抗+化療組的ORR、DCR、 DoR和OS均優(yōu)于化療組。安全性方面，卡瑞利珠單抗+化療組和化療組發(fā)生3/4級不良反應的比例分別為66.8%和51.2%；治療相關的死亡人數分別為5和4例。

       帕博利珠單抗 vs 化療，一線治療NSCLC中國拓展研究

       在一項全球、開放標簽KEYNOTE-042研究（NCT02220894）中，帕博利珠 相比化療顯著改善了EGFR-/ALK-的PD-L1陽性局部晚期轉移性NSCLC的總生存期OS（HRs：TPS≥50％，0.69; ≥20％，0.77; ≥1％，0.81）。這一結果為中國患者中的拓展研究（NCT03850444）提供了依據。

       拓展研究采用與全球研究相同的設計，患者按1:1（按ECOG PS 0/1分層，鱗狀/非鱗狀組織學，TPS≥50％/ 1-49％）隨機分組，給予最多35個周期的帕博利珠單抗 （200 mg，q3w）或多達6個周期的紫杉醇/培美曲塞+卡鉑，可選擇培美曲塞維持（僅限非鱗狀）。研究的主要終點是不同PD-L1水平（TPS≥50％，≥20％和≥1％）患者的OS。研究將招募約350名來自中國的患者，包括140名TPS≥50％的患者。

       截至2018年9月4日，262名PD-L1陽性（TPS≥1％）NSCLC患者（全球，n =92；中國拓展，n = 170），隨機分為帕博利珠單抗治療組（n=128）或化療組（n=134）。146名患者（55.7％）的PD-L1TPS≥50％; 204（77.9％）的PD-L1TPS≥20％。中位隨訪11.3個月后，32名患者（25.0％）仍在接受帕博利珠治療，6名（4.8％）接受培美曲塞維持治療。對于PD-L1 TPS≥50％、≥20％和≥1％的患者，帕博利珠單抗相比化療顯著改善了OS。接受一個劑量以上帕博利珠單抗（n= 128）或化療（n= 125）的患者中，3-5級藥物相關的AE發(fā)生率分別為17％和68％。

       在EGFR- / ALK-并且PD-L1表達陽性（TPS≥1％）的中國晚期/轉移性NSCLC患者中，與一線鉑類基礎化療相比，帕博利珠單藥治療改善了OS，且具有良好的安全性，本實驗的研究結果與全球研究的主要終點一致，并支持在中國首次使用帕博利珠治療PD-L1表達的晚期/轉移性NSCLC。除帕博利珠單藥治療外，國內帕博利珠也有多項聯用侖伐替尼治療不同類別NSCLC的臨床試驗獲得默示臨床許可，我們期待帕博利珠在這一領域為中國或者帶來更多疾病改善。

       特瑞普利單抗+化療，二線治療晚期NSCLC

       君實在本屆大會上也披露了一項評估特瑞普利單抗聯合化療對EGFR-TKI治療失敗后的晚期伴EGFR+非小細胞肺癌患者（不包括T790M突變患者不包括奧希替尼治療失敗后的患者）有效性及安全性的前瞻性、多中心、開放、單臂、II期研究的結果。

       在該研究中，患者接受每3周1次240mg或360mg固定劑量特瑞普利單抗+培美曲塞/卡鉑治療，最多6個周期，之后接受特瑞普利單抗+培美曲塞進行維持治療，直至出現疾病進展或不可耐受的**，每6周評估一次療效。主要終點為研究者基于RECIST v1.1標準評估的第12周的ORR，次要終點為基于RECISTv1.1 標準評估的DOR、DCR、TTR、PFS、OS以及安全性等。

       2018年4月25日至2019年3月22日入組40名患者，女性占52.5％，中位年齡57歲。57.5％患者EGFR外顯子19缺失，42.5％患者外顯子21 L858R突變，僅有1例患者接受奧希替尼治療后進展并有T790M突變。截至2019年4月3日，在31例可評估的患者中，觀察到17例部分緩解和12例穩(wěn)定疾病，ORR為54.8％，DCR為93.5％，中位PFS為7.6個月，DOR中位數未達到。

       治療相關不良事件（TEAE）發(fā)生率為86.5%，3級以上不良事件發(fā)生率為51.4％，包括1例死亡。最常見的AE包括白細胞減少癥、中性粒細胞減少、血小板減少、貧血、惡心和食欲不振，10.8％的患者因AE導致治療中斷。結果顯示，在EGFR-TKI治療失敗后的EGFR突變晚期NSCLC患者中使用特瑞普利單抗聯合培美曲塞/卡鉑治療，具有良好的抗腫瘤療效，目前已經開展相關III期注冊研究（CTR20190768）。

       信迪利單抗+安羅替尼，一線治療晚期NSCLC

       信迪利單抗在本屆大會上也有多項數據披露，包括一項信迪利單抗輔助手術切除鱗狀NSCLC方面的安全性和有效性研究，但我們更希望看到藥物對疾病的反應情況，因此我們選擇了一項信迪利單抗聯合安羅替尼一線治療晚期NSCLC的研究（報告編號：P1.04-02）。

       入組NSCLC患者符合ECOG PS 0-1，IIIB/IV期，年齡18-75歲，未接受過治療，不得攜帶EGFR，ALK或ROS1突變。靜脈注射給予信迪利單抗（200mg q3w）和口服安羅替尼（12mg/d，2周/1周休息），直至進展或不可接受的**。主要終點是ORR和安全性，次要終點包括DCR、PFS和OS，不良反應根據CTCAE v4.0進行分級。       

       從2018年9月到2019年2月，共招募了22名患者，大多數為男性（95.5％），此前或當前吸煙者為63.6％，顯示鱗狀細胞組織學為54.5％，4名患者具有基線腦轉移。截至2019年7月3日，所有患者至少接受過一次腫瘤評估。最終實驗結果顯示：17例確認PR，5例達到SD，ORR為77.3％，DCR為100％。6個月無進展生存率為93.8％（95％CI：63.23％，99.10％）。

       總體而言，信迪利單抗和安羅替尼耐受性良好，7例（31.8％）患者出現3級以上治療相關不良事件（TRAE）。最常見的TRAE是血尿、高尿酸血癥、高血壓、ALT增加和皮疹等；值得注意的是，研究結果進一步表明聯合治療方案具有協(xié)同抗腫瘤作用。

       納武利尤單抗在本屆大會上并未帶來特別值得關注的國內研究數據，不再列舉。部分藥物的數據并非此次會議的唯一數據，我們僅篩選同一類別或者值得關注的相關數據進行分析?？紤]到生物藥品的特殊性，某一適應癥領域的疾病反應或許并不能代表一個藥物的整體特性。因此，上述數據僅供參考，不做任何其他建議。