MAH首入《藥品管理法》 試點(diǎn)已三年的MAH制度 尷尬境地如何破？

       隨著新修訂的《藥品管理法》正式施行在即，首次專門以一個(gè)章節(jié)的篇幅被納入的藥品上市許可持有人制度（MAH）無疑成為行業(yè)關(guān)注的重心。如果從2016年6月6日作為試點(diǎn)日起計(jì)算，藥品上市許可持有人在國內(nèi)已經(jīng)試點(diǎn)三年了。三年間，MAH試點(diǎn)的現(xiàn)狀如何？今后又將沿著什么樣的方向發(fā)展？這可能是最詳細(xì)的一篇解讀。

       開展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)是藥品審評(píng)審批制度改革的一項(xiàng)重要內(nèi)容，對(duì)于鼓勵(lì)藥品創(chuàng)新、提升藥品質(zhì)量具有重要意義。隨著《中華人民共和國藥品管理法》修正，我國將全面推行藥品上市許可持有人制度，藥品上市許可持有人對(duì)藥品安全、有效和質(zhì)量可控承擔(dān)法律責(zé)任。

       01.MAH試點(diǎn)的現(xiàn)狀

       若從2016年6月6日作為試點(diǎn)日起計(jì)算，藥品上市許可持有人在國內(nèi)已經(jīng)試點(diǎn)三年了。那么MAH試點(diǎn)的現(xiàn)狀如何呢？

       1.MAH主要用于集團(tuán)內(nèi)生產(chǎn)線整合

       查詢已上線的藥品上市許可持有人數(shù)據(jù)庫，大部分的藥品上市許可持有人和生產(chǎn)廠家基本一致，生產(chǎn)廠家和藥品上市許可持有人不一致大部分都是生產(chǎn)廠家屬于藥品上市許可持有人的子公司或被并購的公司。例如齊魯制藥委托齊魯安替(臨邑)制藥生產(chǎn)羅哌卡因原料藥，江蘇艾迪委托揚(yáng)州艾迪生產(chǎn)肌苷片，廣州香雪委托全資子公司廣東化州中藥廠生產(chǎn)川貝枇杷糖漿等產(chǎn)品。特一藥業(yè)委托臺(tái)山市新寧生產(chǎn)堿式碳酸鉍片等產(chǎn)品。

       實(shí)際上MAH的首個(gè)藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)品種、首個(gè)創(chuàng)新藥品種、全國第一家整體搬遷情形獲批藥品上市許可持有人的藥品生產(chǎn)企業(yè)都屬于集團(tuán)內(nèi)生產(chǎn)線重新整合。像上海安必生那樣研發(fā)機(jī)構(gòu)持有藥品上市許可并委托非同一集團(tuán)內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的案例在試點(diǎn)三年內(nèi)案列非常少，藥品上市許可持有人鼓勵(lì)研發(fā)的激勵(lì)成效一般。

       MAH首個(gè)案例：我國首個(gè)藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)品種：2016年12月，由山東省齊魯制藥有限公司研發(fā)的抗腫瘤新藥吉非替尼及片劑經(jīng)國家食品藥品監(jiān)管總局批準(zhǔn)取得持有人文號(hào)。

       我國首個(gè)藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)創(chuàng)新藥品種：2017年3月，浙江醫(yī)藥股份有限公司的蘋果酸奈諾沙星原料藥及其膠囊劑（商品名：太捷信）經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)取得了藥品上市許可持有人文號(hào)。

       全國第一家整體搬遷情形獲批藥品上市許可持有人的藥品生產(chǎn)企業(yè)：廣州白云山奇星藥業(yè)有限公司。2017年7月，廣州白云山奇星藥業(yè)有限公司成為華佗再造丸等75個(gè)品種獲批藥品上市持有人。

       國內(nèi)首家藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)持有藥品上市許可：2018年6月28日上海安必生制藥技術(shù)有限公司申報(bào)的孟魯司特鈉咀嚼片和普通片獲得國家藥品監(jiān)管局批準(zhǔn)，杭州民生濱江制藥有限公司是該品種的受托生產(chǎn)企業(yè)。

       2.跨省區(qū)域的MAH難以實(shí)施

       十個(gè)試點(diǎn)區(qū)域基本上都是根據(jù)當(dāng)?shù)氐乃幤飞鲜性S可持有人制度試點(diǎn)工作實(shí)施方案實(shí)施的，但是實(shí)際上各省局對(duì)政策的把握度不一。

       上海和江蘇是積極推動(dòng)藥品上市許可持有人的省份，早在2016年10月25日，上海市食品藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于上海市已申請(qǐng)參加藥品上市許可持有人制度改革試點(diǎn)品種名單的公告（2016年10月25日）》就已經(jīng)公布申請(qǐng)參加藥品上市許可持有人制度改革試點(diǎn)品種名單。

       江蘇省更是建立了江蘇省藥品上市許可持有人試點(diǎn)工作信息平臺(tái)，以推進(jìn)食品藥品監(jiān)管部門、MAH持有人、受托企業(yè)之間信息共享，促進(jìn)MAH制度下醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)資源的配置，該平臺(tái)于2017年4月25日正式上線運(yùn)行，參與試點(diǎn)的申請(qǐng)人可以通過微信搜索公眾號(hào)“江蘇省MAH試點(diǎn)工作信息平臺(tái)”申請(qǐng)注冊(cè)。

       2019年3月28日，《廣東省藥品監(jiān)督管理局關(guān)于推進(jìn)藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)工作有關(guān)事項(xiàng)的通知》試行持有人生產(chǎn)質(zhì)量管理報(bào)告制度。持有人在品種生產(chǎn)或委托生產(chǎn)過程中，需按品種建立生產(chǎn)質(zhì)量管理報(bào)告系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)對(duì)品種檔案的電子化動(dòng)態(tài)管理。通過對(duì)品種生產(chǎn)數(shù)據(jù)的電子化管理并輔以傳統(tǒng)紙質(zhì)記錄的方式，向監(jiān)管部門報(bào)告持有人主體責(zé)任的落實(shí)情況。但此制度只有廣東適用。

       各省對(duì)MAH理解不同導(dǎo)致跨區(qū)域的MAH難以實(shí)施。2018年長三角曾制定《江浙滬藥品上市許可持有人跨省委托監(jiān)管規(guī)定（試行）》和《江浙滬藥品檢查能力建設(shè)合作備忘錄》， 曾一度視為撬動(dòng)長三角的跨省委托事宜的突破口。但是上述三省的官方網(wǎng)站的正式文件遲遲未能下達(dá)。除了長三角，其余省份更未見跨省合作的趨勢(shì)。

       2016年8月，上海市食品藥品監(jiān)督管理局制訂的《上海市開展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)工作實(shí)施方案》經(jīng)過市政府同意正式掛網(wǎng)，上海市食藥監(jiān)管局還同時(shí)發(fā)布了《藥品上市許可持有人申請(qǐng)辦事指南》，并提出上海市將全力推進(jìn)藥品上市許可持有人制度改革試點(diǎn)落地。根據(jù)上?！端幤飞鲜性S可持有人申請(qǐng)辦事指南》“為有效落實(shí)持有人對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)的管理，強(qiáng)化事中事后監(jiān)管，切實(shí)保障試點(diǎn)品種藥品的質(zhì)量安全，根據(jù)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)程度，對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)能否跨試點(diǎn)行政區(qū)域?qū)嵭蟹诸惞芾?，?duì)風(fēng)險(xiǎn)程度高的試點(diǎn)品種，受托生產(chǎn)企業(yè)原則上應(yīng)為本市藥品生產(chǎn)企業(yè)”。這意味著上海市內(nèi)的風(fēng)險(xiǎn)程度高的品種不能跨區(qū)域委托生產(chǎn)。

       3.政策之間的沖突：藥品流通監(jiān)督管理辦法和兩票制

       《藥品流通監(jiān)督管理辦法》的第九條提到，藥品生產(chǎn)企業(yè)只能銷售本企業(yè)生產(chǎn)的藥品，不得銷售本企業(yè)受委托生產(chǎn)的或者他人生產(chǎn)的藥品。

       《藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案》中提到藥品上市許可持有人不具備相應(yīng)生產(chǎn)資質(zhì)的，須委托試點(diǎn)行政區(qū)域內(nèi)具備資質(zhì)的藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)批準(zhǔn)上市的藥品。持有人具備相應(yīng)生產(chǎn)資質(zhì)的，可以自行生產(chǎn)，也可以委托受托生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)。持有人應(yīng)當(dāng)委托受托生產(chǎn)企業(yè)或者具備資質(zhì)的藥品經(jīng)營企業(yè)代為銷售藥品，約定銷售相關(guān)要求，督促其遵守有關(guān)法律法規(guī)規(guī)定，并落實(shí)藥品溯源管理責(zé)任。

       于是藥品上市許可持有人試點(diǎn)區(qū)域所生產(chǎn)的產(chǎn)品在一些非藥品上市許可持有人試點(diǎn)區(qū)域參與招標(biāo)采購時(shí)往往不被藥品招標(biāo)采購部門認(rèn)可生產(chǎn)企業(yè)（非藥品上市許可持有人）擁有銷售權(quán)益。

       2018年《國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于藥品上市許可持有人試點(diǎn)工作藥品生產(chǎn)流通有關(guān)事宜的批復(fù)》（ 國藥監(jiān)函〔2018〕25號(hào)）提到持有人可委托合同生產(chǎn)企業(yè)或者藥品經(jīng)營企業(yè)銷售所持有的藥品。持有人可自行銷售所持有的藥品。持有人的資質(zhì)證明文件可作為產(chǎn)品銷售的資質(zhì)證明文件。

       資質(zhì)證明文件如何制定？安必生作為全國首個(gè)案例，上海發(fā)布了《上海市食品藥品監(jiān)督管理局、上海市工商行政管理局關(guān)于藥品上市許可持有人銷售所持有藥品資質(zhì)問題的通知》，持有人憑《藥品注冊(cè)批件》或《藥品補(bǔ)充申請(qǐng)批件》，向工商（市場(chǎng)）部門申請(qǐng)變更登記增加 “藥品委托生產(chǎn)（詳見藥品上市許可持有人藥品注冊(cè)批件）” 經(jīng)營范圍即可證明其是藥品上市許可持有人，擁有自行銷售所持有的藥品的資質(zhì)。

       值得注意的是，許多非試點(diǎn)區(qū)域認(rèn)為經(jīng)營范圍為藥品批發(fā)或藥品生產(chǎn)才允許流通招標(biāo)采購，“藥品委托生產(chǎn)（詳見藥品上市許可持有人藥品注冊(cè)批件）”并不被認(rèn)可，其中最關(guān)鍵點(diǎn)就是個(gè)別區(qū)域不能理解上市許可持有人承擔(dān)生產(chǎn)、流通的責(zé)任，評(píng)判上市許可持有人是否擁有銷售資質(zhì)依然以《藥品流通監(jiān)督管理辦法》為準(zhǔn)——上市許可持有人是否擁有GSP證。此外，此經(jīng)營范圍也不能被稅務(wù)部門認(rèn)可獲取銷售藥品的稅務(wù)票據(jù)，這就會(huì)面臨“兩票制”的票據(jù)問題。

       “兩票制”的第一票如何認(rèn)定也是藥品上市許可持有人常常要面對(duì)的，兩票制的第一票的認(rèn)定通常都是“生產(chǎn)企業(yè)”，不少省市都認(rèn)可藥品上市許可持有人如不具備藥品經(jīng)營資質(zhì)，無論是委托經(jīng)食品藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)生產(chǎn)其藥品的生產(chǎn)企業(yè)代為銷售藥品；還是另委托1家藥品流通企業(yè)代為銷售藥品，并且委托生產(chǎn)企業(yè)與藥品上市許可人及受委托藥品流通企業(yè)之間沒有發(fā)生購銷行為的，委托銷售的企業(yè)(全國僅限1家企業(yè))可視為“生產(chǎn)企業(yè)”，與藥品上市許可持有人之間都可以算做1票。

       個(gè)別區(qū)域的流通管理部門認(rèn)為委托生產(chǎn)企業(yè)和藥品上市許可持有人之間存在“委托生產(chǎn)”的貿(mào)易關(guān)系，不應(yīng)視為1票，將藥品上市后的流通的票數(shù)認(rèn)定和上市前的委托生產(chǎn)關(guān)系混為一談。

       上述政策沖突往往出現(xiàn)在執(zhí)行部門對(duì)不同法規(guī)的理解，在執(zhí)行時(shí)以哪個(gè)法規(guī)為優(yōu)先。

       02.MAH試點(diǎn)到全國啟動(dòng)時(shí)間表

       2015年8月國務(wù)院印發(fā)的《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號(hào)），提出開展上市許可持有人制度試點(diǎn)。

       2015年11月4日，第十二屆全國人民代表大會(huì)常務(wù)委員會(huì)第十七次會(huì)議審議通過《關(guān)于授權(quán)國務(wù)院在部分地方開展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)和有關(guān)問題的決定》，授權(quán)國務(wù)院在北京、天津、河北、上海、江蘇、浙江、福建、山東、廣東、四川十個(gè)省、直轄市開展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)，允許藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)和科研人員取得藥品批準(zhǔn)文號(hào)，對(duì)藥品質(zhì)量承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任，自2015年11月5日起施行授權(quán)，試點(diǎn)期限為三年，即2018年11月4日終止。

       直到2016年6月6日，國務(wù)院辦公廳才發(fā)布了《關(guān)于印發(fā)藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案的通知》（國辦發(fā)〔2016〕41號(hào)），藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)自方案印發(fā)之日正式啟動(dòng)。

       鑒于上市許可持有人制度試點(diǎn)原計(jì)劃實(shí)施至2018年11月4日。理論而言試點(diǎn)結(jié)束后應(yīng)該是全國全面實(shí)施藥品上市許可持有人制度，實(shí)施的著力點(diǎn)為《藥品管理法》等相關(guān)法規(guī)條例修訂完畢。但是第十三屆全國人民代表大會(huì)常務(wù)委員會(huì)第六次會(huì)議決定：將2015年11月4日第十二屆全國人民代表大會(huì)常務(wù)委員會(huì)第十七次會(huì)議授權(quán)國務(wù)院在部分地方開展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)工作的三年期限延長一年，即延期至2019年11月4日。

       2019年4月26日，第十三屆全國人大常委會(huì)第十次會(huì)議對(duì)《中華人民共和國藥品管理法（修訂草案）》進(jìn)行了審議。中國人大網(wǎng)公布了《中華人民共和國藥品管理法（修訂草案）》， 征求意見截止日期為2019年5月25日。據(jù)新華網(wǎng)報(bào)道，有部門、地方和公眾提出，修正草案對(duì)藥品上市許可持有人的責(zé)任規(guī)定得不夠全面、清晰。

       為進(jìn)一步明確藥品上市許可持有人在各個(gè)環(huán)節(jié)的責(zé)任，修訂草案增加規(guī)定：藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)對(duì)藥品的非臨床研究、臨床試驗(yàn)、生產(chǎn)經(jīng)營、上市后研究、不良反應(yīng)檢測(cè)及報(bào)告與處理等承擔(dān)責(zé)任。藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)建立藥品質(zhì)量保證體系。藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)與受托進(jìn)行藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、儲(chǔ)存、運(yùn)輸?shù)钠髽I(yè)簽訂協(xié)議，保證這些企業(yè)持續(xù)具備質(zhì)量保障和風(fēng)險(xiǎn)管理能力。

       2019年8月2日，藥品上市許可持有人數(shù)據(jù)庫上市。鑒于《中華人民共和國藥品管理法（修訂草案）》提到“取得藥品注冊(cè)證書方可成為藥品上市許可持有人”，該數(shù)據(jù)庫只有已上市藥品批文的數(shù)據(jù)庫，暫無注冊(cè)過程中如臨床試驗(yàn)申請(qǐng)、藥品上市申請(qǐng)中申請(qǐng)為藥品上市許可持有人的數(shù)據(jù)。截至2019年7月底，共納入上市許可持有人品種3239個(gè)（以藥品批準(zhǔn)文號(hào)計(jì)），上市許可持有人主體156個(gè)。河北省是備案品種數(shù)最多的省份。

       2019年8月15日，全國人民代表大會(huì)官網(wǎng)發(fā)布了十三屆全國人大常委會(huì)第十二次會(huì)議8月22日至26日在北京舉行的報(bào)道，會(huì)議將審議《藥品管理法修訂草案》。8月22日下午，十三屆全國人大常委會(huì)第十二次會(huì)議分組審議藥品管理法修訂草案，許多委員建議通過。8月26日晚間，全國人民代表大會(huì)公布了期待已久的新修訂《藥品管理法》。新版《藥品管理法》專設(shè)第三章“藥品上市許可持有人”，對(duì)持有人的條件、權(quán)利、義務(wù)、責(zé)任等做出了全面系統(tǒng)的規(guī)定。

       03.MAH政策落地

       1.明確藥品上市許可持有人的生產(chǎn)/經(jīng)營資質(zhì)要求

       藥品上市許可持有人的全生命周期管理——藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用全過程。藥品上市許可持有人可以自行生產(chǎn)藥品，也可以委托藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)。

       藥品上市許可持有人是否可自行生產(chǎn)藥品或委托生產(chǎn)，是否可自行經(jīng)營藥品或委托藥品經(jīng)營企業(yè)經(jīng)營在“修訂稿”得到確定：自行生產(chǎn)或自行經(jīng)營藥品都需要相關(guān)的資質(zhì)，也就是說藥品上市許可持有人必須擁有GMP證和GSP證才可以自行生產(chǎn)或自行經(jīng)營。

       委托生產(chǎn)則需要委托符合條件的藥品生產(chǎn)企業(yè)，并與其簽訂委托協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議。委托經(jīng)營的，則需要委托符合條件的藥品經(jīng)營企業(yè)，并與其簽訂委托協(xié)議。涉及委托儲(chǔ)存、運(yùn)輸藥品的，藥品上市許可持有人需要對(duì)受托方的質(zhì)量保障能力和風(fēng)險(xiǎn)管理能力進(jìn)行評(píng)估，與其簽訂委托協(xié)議，明確藥品質(zhì)量責(zé)任、操作規(guī)程等內(nèi)容，并對(duì)受托方進(jìn)行監(jiān)督。然而委托協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議應(yīng)如何制訂，哪些條款必須在協(xié)議上體現(xiàn)，暫無固定模版。

       此外“修訂稿”還明確了藥品上市許可持有人不得通過藥品網(wǎng)絡(luò)銷售第三方平臺(tái)直接銷售處方藥。

       2.藥品上市許可持有人變更要總局批

       根據(jù)MAH試點(diǎn)法規(guī)，集團(tuán)內(nèi)生產(chǎn)線重新整合的操作方式如下：藥品生產(chǎn)企業(yè)集團(tuán)公司可以將各控股子公司的藥品批準(zhǔn)文號(hào)集中到集團(tuán)公司持有，成為持有人。集團(tuán)公司按各控股子公司生產(chǎn)加工能力將產(chǎn)品進(jìn)行調(diào)配整合，使各子公司成為有特點(diǎn)、有優(yōu)勢(shì)、有規(guī)模的生產(chǎn)基地，集團(tuán)公司對(duì)各子公司實(shí)行統(tǒng)一的質(zhì)量管理體系，集團(tuán)公司對(duì)所有上市的產(chǎn)品質(zhì)量負(fù)全部責(zé)任。集中到集團(tuán)公司持有的藥品批準(zhǔn)文號(hào)，由轉(zhuǎn)入方所在地的省級(jí)食品藥品監(jiān)管部門審核，報(bào)食品藥品監(jiān)管總局批準(zhǔn)，產(chǎn)品轉(zhuǎn)出方所在地的食品藥品監(jiān)管部門要給予支持。

       根據(jù)“修訂稿”要求，變更藥品上市許可持有人必須經(jīng)國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)。則意味著在MAH全面推開的前面幾年，都會(huì)由總局負(fù)責(zé)管理各控股子公司的藥品批準(zhǔn)文號(hào)集中到集團(tuán)公司持有的變更。

       3.藥品上市許可持有人要建立藥品質(zhì)量追溯制度、藥品警戒制度

       根據(jù)“修訂稿”，藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)將要建立并實(shí)施藥品質(zhì)量追溯制度，保證藥品可追溯。2019年4月28日，國家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)發(fā)布《關(guān)于發(fā)布<藥品信息化追溯體系建設(shè)導(dǎo)則><藥品追溯碼編碼要求>兩項(xiàng)信息化標(biāo)準(zhǔn)的公告(2019年第32號(hào))》，正式確定藥品信息化追溯體系應(yīng)包含藥品追溯系統(tǒng)、藥品追溯協(xié)同服務(wù)平臺(tái)和藥品追溯監(jiān)管系統(tǒng)。

       藥品上市許可持有人需要建立藥品警戒制度即開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)并且報(bào)告不良反應(yīng)。未按照規(guī)定開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)或者報(bào)告不良反應(yīng)的藥品上市許可持有人，逾期不改正的，處以五十萬元以上二百萬元以下的罰款。

       藥品上市許可持有人還應(yīng)當(dāng)主動(dòng)開展藥品再評(píng)價(jià)：特別是根據(jù)科學(xué)研究的發(fā)展，對(duì)藥品的安全性、有效性有認(rèn)識(shí)上的改變；發(fā)現(xiàn)新的潛在風(fēng)險(xiǎn)或者風(fēng)險(xiǎn)改變的；通過藥品不良反應(yīng)及其他與用藥有關(guān)的有害反應(yīng)監(jiān)測(cè)、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等發(fā)現(xiàn)藥品可能風(fēng)險(xiǎn)大于獲益的。