從ESC年會(huì)主要進(jìn)展看慢性病藥物研發(fā)的艱難

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作者：路人丙來(lái)源：美中藥源

2019-09-03

正在進(jìn)行的歐洲心臟病協(xié)會(huì)年會(huì)（ESC）上公布了幾個(gè)重要產(chǎn)品的晚期臨床結(jié)果。其中Medicines Company的RNAi藥物inclisiran的Orion-11結(jié)果最引人注目，半年一次inclisiran令患者LDL-C下降54%、并且在相對(duì)虛弱的CVD患者中沒(méi)有出現(xiàn)嚴(yán)重毒副反應(yīng)，這在很大程度上確立了RNAi作為主流藥物的能力。阿斯列康的SGLT2抑制劑Farxiga則在DAPA-HF試驗(yàn)中在標(biāo)準(zhǔn)療法背景上比安慰劑降低26%的HFrEF患者心衰事件，這個(gè)療效與患者是否有糖尿病無(wú)關(guān)。AZN的另一個(gè)重要藥物、抗血小板藥物Brilinta在19，000人參與的Themis試驗(yàn)喜憂(yōu)參半。雖然在阿司匹林背景上加入Brilinta作為一級(jí)預(yù)防手段降低10%心血管風(fēng)險(xiǎn)，但出血風(fēng)險(xiǎn)也更高。另外加入Brilinta對(duì)降低心血管死亡并無(wú)影響（主要收益減少來(lái)自心血管住院），當(dāng)然致命出血風(fēng)險(xiǎn)也與安慰劑類(lèi)似。諾華的心衰藥物Entresto在HFpEF人群的Paragon-HF試驗(yàn)中未能達(dá)到一級(jí)終點(diǎn)，雖然降低心衰事件但區(qū)分未能達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著。

藥源解析

這幾個(gè)產(chǎn)品中Brilinta設(shè)計(jì)風(fēng)險(xiǎn)最小。波立維在很長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)是一人之下、萬(wàn)人之上的第二大藥物，在立普妥專(zhuān)利過(guò)期的短暫時(shí)間內(nèi)曾是世界藥王。但波立維是個(gè)前藥、需要體內(nèi)代謝激活，然后通過(guò)共價(jià)結(jié)合抑制P2Y12受體。這個(gè)機(jī)理決定了波立維起效慢、出現(xiàn)出血逆轉(zhuǎn)慢、療效依賴(lài)2C19活性，所以針對(duì)同樣靶點(diǎn)的快速起效、快速逆轉(zhuǎn)、無(wú)需酶激活的Brilinta表面上看是個(gè)優(yōu)勢(shì)明顯的換代產(chǎn)品。但這個(gè)產(chǎn)品開(kāi)發(fā)從頭到尾都難度很大。其設(shè)計(jì)先導(dǎo)物是ATP、做藥化的都知道把ATP優(yōu)化成藥物的難度。中間一個(gè)過(guò)渡性產(chǎn)品Cangrelor賣(mài)給今天風(fēng)光無(wú)限的MDCO，但沒(méi)太大作為。Brilinta雖然上市但在幾個(gè)超大臨床試驗(yàn)中失敗、Euclid和今天這個(gè)Themis都是1-2萬(wàn)人的試驗(yàn)，這不僅損失巨大也限制了治療人群。

Inclisiran雖然靶點(diǎn)高度確證、機(jī)理與降低CV風(fēng)險(xiǎn)高度相關(guān)，但RNAi是個(gè)年輕的技術(shù)，別說(shuō)降血脂這種對(duì)安全性要求極高的疾病、能不能用于沒(méi)有任何療法的罕見(jiàn)病治療5年前都高度存疑。利用高通量肝受體內(nèi)化的GalNAc技術(shù)是Inclisiran成功的主要技術(shù)突破，但這個(gè)平臺(tái)的安全性此前無(wú)人能預(yù)測(cè)。雖然1600心臟病患者使用1年半Inclisiran安全性不錯(cuò)，但仍有人擔(dān)心終生用藥的疾病可能需要更長(zhǎng)時(shí)間的安全性數(shù)據(jù)。另外Inclisiran也需要在萬(wàn)人試驗(yàn)中顯示CV收益，雖然根據(jù)機(jī)理這個(gè)試驗(yàn)陽(yáng)性結(jié)果可能性較大但即使成功這個(gè)投人也不是小數(shù)目。而且新藥研發(fā)從來(lái)沒(méi)有肯定的事情。

Entresto創(chuàng)新程度不是、但療效還是比較突出，當(dāng)年在HFrEF人群降低20%心衰死亡率出乎不少業(yè)界專(zhuān)家意外。當(dāng)然也有人指出該試驗(yàn)人群比真是世界患者疾病更輕微、對(duì)照組沒(méi)有使用允許劑量等缺陷，今天這個(gè)HFpEF人群失敗令某些人重翻舊賬、說(shuō)要重新評(píng)估其HFrEF人群療效。Farxiga則純粹是歪打正著，當(dāng)年就是瘋子也無(wú)法預(yù)測(cè)這個(gè)機(jī)理會(huì)有心衰療效。當(dāng)然禮來(lái)的Jardiance最早在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)這個(gè)意外信號(hào)、他們的心衰試驗(yàn)也在進(jìn)行中，AZN只是先行一步。

這些藥物成長(zhǎng)的共同特征是長(zhǎng)周期、高投入，真正價(jià)值和可靠性只有在幾萬(wàn)人的試驗(yàn)后才能確定。不僅如此，早期判斷這些慢性病藥物最終價(jià)值難度極大。Farxiga的DAPA-HF試驗(yàn)收益，但這是個(gè)誰(shuí)也沒(méi)有想到的意外。Brilinta設(shè)計(jì)理由最充分，但最后實(shí)現(xiàn)的價(jià)值有限。心血管疾病在世界絕大多數(shù)地區(qū)還是第一健康殺手。心血管疾病患者不僅人群巨大、而且需求也很高，所以理論上心血管疾病是個(gè)大有可為的疾病領(lǐng)域。但這幾個(gè)重要藥物的最近數(shù)據(jù)也反映了心血管疾病藥物的高投入、高風(fēng)險(xiǎn)、和高度不可預(yù)測(cè)性，這三高令心血管疾病以及其它慢性病藥物成為制藥企業(yè)膽戰(zhàn)心驚的投資方向。

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