繼“依普利酮”后時隔16年一款重磅高選擇性MR新藥獲批

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來源：藥渡

2019-09-03

Esaxerenone于2019年1月8日獲日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機構(gòu)（PMDA）批準上市，由第一三共株式會社上市銷售，商品名為Minnebro?。該化合物最初由 X-Ceptor Therapeutics（2004年被Exelixis收購）開發(fā)，然后在2006年授權(quán)給第一三共制藥。

Esaxerenone于2019年1月8日獲日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機構(gòu)（PMDA）批準上市，由第一三共株式會社上市銷售，商品名為Minnebro®。該化合物最初由 X-Ceptor Therapeutics（2004年被Exelixis收購）開發(fā)，然后在2006年授權(quán)給第一三共制藥。Esaxerenone是一種選擇性鹽皮質(zhì)激素受體（MR）拮抗劑，在日本被批準用于治療高血壓。結(jié)合這個新藥，小編利用藥渡數(shù)據(jù)庫梳理了MR靶點藥物的全球市場格局，供大家參考。

Esaxerenone簡介

圖3. Esaxerenone的結(jié)構(gòu)式（數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)庫）

圖4. Esaxerenone的基本信息（數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)庫）

表1. Minnebro®的研發(fā)歷程

表1. Minnebro?的研發(fā)歷程

（數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)庫）

Esaxerenone的有效性：

Minnebro®治療高血壓的獲批，是基于一項臨床三期（ESAX-HTN）的實驗結(jié)果。ESAX-HTN是一項隨機、雙盲、三臂平行組的比較研究，在1001例日本原發(fā)性高血壓患者中開展，評估了Minnebro®相對于依普利酮（eplerenone）的療效和安全性，該研究以治療12周后靜坐收縮壓（SBP）/舒張壓（DBP）相對基線的變化為主要終點。數(shù)據(jù)顯示，接受治療12周后，Minnebro®治療組靜坐收縮壓（SBP）/舒張壓（DBP）相對基線表現(xiàn)出顯著改善（2.5 mg Minnebro®相對基線變化為®13.7/®6.8 mmHg，5 mg Minnebro®相對基線變化為®16.9/®8.4 mmHg，50 mg 依普利酮相對基線變化為®12.1/®6.1 mmHg），達到了研究的主要終點。不良反應(yīng)：高鉀血癥。

MR靶點概述

鹽皮質(zhì)激素受體（MR）作為核受體家族的一員，通過激素信號的傳遞和激活醛固酮靶基因的表達，調(diào)控多種生理病理反應(yīng)。近年來，研究證實鹽皮質(zhì)激素受體不僅可以調(diào)控水鹽平衡，而且對心血管功能、行為認知、細胞凋亡以及脂肪代謝等具有重要作用。

鹽皮質(zhì)激素受體（MR）的過度激活與高血壓有關(guān)，鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑仍是高血壓的主要治療藥物。目前可用的甾體類鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑包括螺內(nèi)酯（第一代）和依普利酮（第二代）。近年來在非甾體類、第三代鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑和醛固酮合成酶抑制劑的開發(fā)方面取得了進展。Esaxerenone（CS-3150）是一種非甾體，選擇性MR拮抗劑，通過選擇性阻斷這些受體的激活發(fā)揮抗高血壓作用。

高血壓簡介

高血壓是心血管疾病的主要危險因素之一，如易引起中風(fēng)和冠心病，也會增加慢性腎臟病和終末期腎病的風(fēng)險。原發(fā)性高血壓是最常見的高血壓類型，約影響90%的高血壓患者，與遺傳和生活習(xí)慣等多種因素相關(guān)，而繼發(fā)性高血壓與已確定的潛在疾病因素有關(guān)，用抗高血壓藥物治療通常以收縮壓和舒張壓低于140/90 mmHg為目標。面對這樣一種影響大量人口的常見疾病，開發(fā)出全新的高血壓藥物是諸多研發(fā)人員的心愿。

圖5. 全球高血壓升高人數(shù)及相關(guān)疾病負擔(dān)增加[3]。注：DALY，傷殘調(diào)整生命年

目前，用于高血壓治療的藥物包括血管擴張劑、噻嗪類利尿藥、β-受體阻滯藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEIs)、鈣離子通道阻斷劑、血管緊張素II受體阻斷劑，腎素抑制劑、固定劑量組合制劑和鹽皮質(zhì)激素受體阻滯劑。

MR靶點藥物研發(fā)管線

圖6. 按研發(fā)階段統(tǒng)計MR靶點藥物數(shù)量（數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)庫整理）

表1. 全球上市及臨床在研的MR靶點藥物

（數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)庫）

鹽皮質(zhì)激素（MR）在調(diào)節(jié)血壓方面發(fā)揮著重要作用，目前已上市的螺內(nèi)酯和依普利酮是該作用機理針對高血壓的市場主導(dǎo)藥物，研發(fā)公司均為輝瑞。這一類老的藥物具有明顯的副作用且選擇性差和效力低。螺內(nèi)酯和依普利酮不推薦用于糖尿病腎病患者，因為存在高血鉀（高鉀血癥）的風(fēng)險，這是該類藥物的一種限制，因為糖尿病和高血壓通常是相輔相成的。

1月8日獲批上市的Esaxerenone（CS-3150）被定位為老藥的更好替代藥物，并且在最新的試驗中，與將依普利酮相比，同樣的血壓降低活性，存在更小的安全問題，也不會受到糖尿病腎病的限制。實際上Daiichi Sankyo剛剛已經(jīng)開始在糖尿病腎病中啟動了esaxerenone的3期試驗[1, 4]。Esaxerenone作為高度選擇性的MR受體拮抗劑，與其他類固醇激素受體相比，該受體的選擇性超過1,000倍，相對于現(xiàn)有的抗鹽皮質(zhì)激素螺內(nèi)酯和依普利酮，Esaxerenone的MR親和力提高了4倍和76倍。

根據(jù)中國醫(yī)藥工業(yè)信息中心藥物綜合數(shù)據(jù)庫（PDB）的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，2017年，螺內(nèi)酯、依普利酮的全球銷售額分別為4.587億美元和2.965億美元。Esaxerenone的上市，將直接對其銷售額產(chǎn)生沖擊，而該領(lǐng)域處于領(lǐng)先地位的制藥巨頭輝瑞將受影響。

總結(jié)

Esaxerenone是繼依普利酮（2002年獲批）后時隔16年，于2019年初重磅獲批的一個抗高血壓新藥。Esaxerenone作為高度選擇性的MR受體拮抗劑，通過選擇性阻斷MR受體的激活發(fā)揮抗高血壓作用。Esaxerenone作為新藥與老藥相比，存在更小的安全問題，也不會受到糖尿病腎病的限制。且Daiichi Sankyo剛剛已經(jīng)開始在糖尿病腎病中啟動了esaxerenone的3期試驗。

針對MR受體的臨床研發(fā)項目不是很多，研究適應(yīng)癥均集中高血壓、糖尿病性腎病、高血壓腎病。中國I類新藥阿莫奎尼由山東亨利申報中國化藥1.1類臨床研究用于治療高血壓和慢性腎病，并于2016年11月獲得臨床試驗批件，現(xiàn)處于臨床II期研發(fā)階段。

拜耳的Finerenone已處于臨床III期，有望成為下一個獲批的MR靶點新藥。

縮略詞：

MR：Mineralocorticoid receptor，鹽皮質(zhì)激素受體

PR：Progesterone receptor，孕激素受體

AR：Androgen receptor，雄激素受體

SBP：Systolic blood pressure，收縮壓

DBP：Diastolic blood pressure，舒張壓

DALY：Disability adjusted life year，殘疾調(diào)整生命年

參考文獻：

[1] Daiichi Sankyo官網(wǎng)：

https://www.daiichisankyo.com/media_investors/media_relations/press_releases/detail/006957.html（accessed Aug 2019）