從靶點(diǎn)到候選分子僅需3周！藥明康德協(xié)助研究

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來源：藥明康德

2019-09-03

從選擇一個(gè)靶點(diǎn)，到形成潛在的新藥候選分子，這個(gè)過程需要多長的時(shí)間？過去的回答可能是數(shù)月，乃至數(shù)年。但在今日，來自Insilico Medicine、藥明康德、以及多倫多大學(xué)的科學(xué)家們在《自然》子刊Nature Biotechnology上給出了不同的答案。利用人工智能技術(shù)，他們將這一數(shù)字縮短到了短短21天！

這一技術(shù)有望為早期藥物發(fā)現(xiàn)帶來變革。眾所周知，新藥研發(fā)之路并非坦途。在高達(dá)近9成的失敗率面前，每一款上市新藥的背后，都是平均10多年的漫長道路，以及20多億美元的高昂開支。其中，光是早期藥物發(fā)現(xiàn)，就占去了將近一半的成本。

為了突破這一瓶頸，業(yè)內(nèi)諸多創(chuàng)新者在近年來不斷嘗試各種技術(shù)，而人工智能就是他們的選擇之一：通過快速尋找到具有成藥潛力的分子，人工智能有望加速新藥發(fā)現(xiàn)的進(jìn)程，并減少所需的成本。但美好的愿景之下，我們也不得不承認(rèn)，由人工智能進(jìn)行設(shè)計(jì)，且能夠在實(shí)驗(yàn)中證實(shí)自身潛力的分子，還非常少見。

這正是本篇論文的一大亮點(diǎn)所在。在研究中，科學(xué)家們首先將DDR1設(shè)為目標(biāo)靶點(diǎn)。這是一種在上皮細(xì)胞中表達(dá)的酪氨酸激酶，參與到了組織纖維化（fibrosis）的進(jìn)程之中。為了尋找到潛在的DDR1抑制劑，研究人員們開發(fā)了一種機(jī)器學(xué)習(xí)算法，用于設(shè)計(jì)新藥分子。

▲本研究的算法示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

具體來看，這個(gè)算法的訓(xùn)練用到了多個(gè)不同的數(shù)據(jù)庫。其中的一個(gè)數(shù)據(jù)庫里包含海量的分子結(jié)構(gòu)，其他的數(shù)據(jù)庫則分別為已知的DDR1抑制劑及其3D結(jié)構(gòu)、具有激酶抑制劑活性的常見分子（作為正對照）、無法靶向激酶結(jié)構(gòu)的分子（作為負(fù)對照）、以及已被醫(yī)藥企業(yè)申請專利的分子。

在對數(shù)據(jù)庫進(jìn)行優(yōu)化之后，研究人員們使用了強(qiáng)化學(xué)習(xí)的方法，初步得到了大約3萬個(gè)不同的結(jié)構(gòu)。隨后，他們又根據(jù)反應(yīng)基團(tuán)與化學(xué)空間等指標(biāo)，對所得到的結(jié)構(gòu)做了進(jìn)一步的篩選。完成這些潛在新藥分子的篩選時(shí)，距離最初確認(rèn)DDR1為目標(biāo)靶點(diǎn)，僅僅過去了21天！

接下來，就是實(shí)際檢驗(yàn)這些分子的成藥潛力了。從篩選結(jié)果中，研究人員們隨機(jī)挑選出了40個(gè)結(jié)構(gòu)，其中39個(gè)具有新穎性。從中，科學(xué)家們根據(jù)合成的難易程度，挑選出了6個(gè)分子，用作后續(xù)的體外與體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。

▲對候選分子進(jìn)行藥代動力學(xué)分析和作用機(jī)理探索（圖片來源：參考資料[1]）

體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，其中的2個(gè)化合物對于DDR1具有很高的抑制性。在細(xì)胞系中，這兩個(gè)化合物同樣展現(xiàn)了可喜的DDR1抑制能力，且能有效降低與纖維化進(jìn)程有關(guān)的標(biāo)志物。最后，研究人員們選擇1號化合物進(jìn)行動物實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明，無論是通過靜脈注射，還是通過口服，它的藥代動力學(xué)特性均令人滿意。

值得一提的是，在人工智能技術(shù)與研發(fā)人員的協(xié)同下，在選定靶點(diǎn)的46天后，新篩選出的分子就完成了初步的生物學(xué)驗(yàn)證。此外，科學(xué)家們也決定公開該算法的源代碼，供產(chǎn)業(yè)更多研發(fā)人員使用。

▲選定靶點(diǎn)的46天后，新篩選出的分子就完成了初步的生物學(xué)驗(yàn)證（圖片來源：參考資料[1]）

在論文的最后，研究人員們也指出，在邁入臨床試驗(yàn)之前，由人工智能設(shè)計(jì)出的分子還有進(jìn)一步優(yōu)化的空間。但考慮到新藥研發(fā)周期之漫長，能在早期新藥發(fā)現(xiàn)過程中縮短時(shí)間，已是一個(gè)喜人的進(jìn)步。我們也期待在人工智能的助力下，未來能夠更多新藥的研發(fā)得到加速，最終造福全球病患！

參考資料：

[1] Alex Zhavoronkov et al., (2019), Deep learning enables rapid identification of potent DDR1 kinase inhibitors, Nature Biotechnology, DOI: https://doi.org/10.1038/s41587-019-0224-x

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