繼發(fā)性腫瘤遷移會(huì)導(dǎo)致大約90%的癌癥患者死亡，而遷移的重要途徑是淋巴系統(tǒng)。淋巴系統(tǒng)如同血管一樣將全身的淋巴結(jié)連接在一起，白細(xì)胞通過淋巴系統(tǒng)調(diào)節(jié)對(duì)抗病原體的防御。趨化性運(yùn)輸介導(dǎo)免疫細(xì)胞在正確的時(shí)間到達(dá)正確的地點(diǎn)，在哺乳動(dòng)物中有20種GPCRs和40多種趨化因子在這一過程中起著重要作用。
CCR7是控制體內(nèi)細(xì)胞遷移的受體之一。當(dāng)其受到炎性刺激時(shí)，炎癥性趨化因子及其受體表達(dá)上調(diào)，而穩(wěn)態(tài)性趨化因子則構(gòu)成性表達(dá)，持續(xù)將細(xì)胞運(yùn)輸?shù)教囟ǖ钠鞴?。穩(wěn)態(tài)性趨化因子CCL9、CCL21能夠結(jié)合CCR7，介導(dǎo)B、T、DC細(xì)胞到達(dá)全身的淋巴結(jié)，CCR7在平衡免疫反應(yīng)和耐受間起重要作用。
研究證明CCR7及其配體在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎模型中有重要作用。癌細(xì)胞也能利用CCR7使其進(jìn)入淋巴系統(tǒng)，在體內(nèi)擴(kuò)散形成轉(zhuǎn)移瘤，將增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，比如CCR7在結(jié)直腸癌中表達(dá)，造成患者死亡率升高。因此，抑制CCR7的小分子配體有可能抑制淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，減少癌癥相關(guān)的死亡。因此，研究這一受體的結(jié)構(gòu)就成為了藥物開發(fā)的基礎(chǔ)。
在近期的Cell雜志上發(fā)表了一篇文章，研究人員解析出了CCR7的結(jié)構(gòu)，同時(shí)，鑒定出5種CCR7的拮抗劑，為研究靶向CCR7治療癌癥提供了新工具。研究人員對(duì)CCR2、CCR5、CCR9、CXCR4等人源趨化因子受體進(jìn)行綜合比較分析，發(fā)現(xiàn)這些受體的變構(gòu)結(jié)合口袋的胞外段在序列和結(jié)構(gòu)上存在的差異大于其胞內(nèi)段部分。CCR7需要通過7次跨膜結(jié)構(gòu)域的胞內(nèi)、胞外段實(shí)現(xiàn)信號(hào)傳導(dǎo)，所以靶向CCR7的胞內(nèi)變構(gòu)結(jié)合位點(diǎn)或許是癌癥治療的理想位點(diǎn)，能夠有效抑制趨化因子介導(dǎo)的淋巴系統(tǒng)引起的癌癥轉(zhuǎn)移。
為了能夠找到合適的小分子化合物，研究人員根據(jù)已有的文獻(xiàn)報(bào)道選擇了含有thiadiazole-dioxides結(jié)構(gòu)的小分子Cmp2105。研究結(jié)果顯示Cmp2105的存在增強(qiáng)CCR7的熱穩(wěn)定性，同時(shí)Cmp2105能夠與配體CCL19競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合CCR7，使CCR7穩(wěn)定在失活的構(gòu)象。結(jié)構(gòu)學(xué)分析顯示Cmp2105與CCR7的變構(gòu)結(jié)合口袋的胞內(nèi)段結(jié)合，抑制CCR7的活化。并且磺?；鶊F(tuán)和TM7、H8間的保守殘基相互作用，是競(jìng)爭(zhēng)性配體結(jié)合的關(guān)鍵位點(diǎn)。所以，在變構(gòu)結(jié)合口袋中保守的TM7-H8 motif是抑制趨化因子受體的一個(gè)非常有前景的靶向位點(diǎn)。
總之，利用CCR7受體的精準(zhǔn)結(jié)構(gòu)信息，研究人員鑒定出5中阻斷這種受體的潛在分子，發(fā)現(xiàn)TM7-H8 motif是藥物性靶向趨化因子受體的可能靶點(diǎn)，為研發(fā)趨化因子受體的拮抗劑提供了新的思路。
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