判斷PD-1腫瘤免疫治療是否有效？PET成像來幫忙

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來源：生物探索

2019-08-30

人的生長發(fā)育過程中，免疫系統(tǒng)充當(dāng)著人體的護衛(wèi)軍隊，保護自身不會受到各種細菌病毒的侵害。在人體的免疫系統(tǒng)之中，T細胞充當(dāng)著巡邏兵的任務(wù)：發(fā)現(xiàn)對人體有害的細胞、細菌或者病毒，并消滅他們。

PD-1是T細胞上的一種蛋白質(zhì)，是一種重要的免疫抑制分子。越來越多的抗癌藥物被設(shè)計用來抑制PD-1，誘導(dǎo)病人的T細胞攻擊并殺死癌細胞。pembrolizumab (Keytruda)等PD-1抑制劑已經(jīng)幫助治療包括黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌、膀胱癌和頭頸部癌癥在內(nèi)的多種癌癥。

但是這些藥物并不是無往不利，因為并非每個人的腫瘤都能以同樣的方式對PD-1的抑制做出反應(yīng)，所以這些藥不是對所有人都有效。

“免疫療法的問題在于很難追蹤反應(yīng)，所以是否有效難以評估，”美國波士頓兒童醫(yī)院Mohammad Rashidian博士說。為何難以追蹤？在某種程度上，在轉(zhuǎn)移性癌癥中，身體的不同部位可能有許多病變，腫瘤細胞也可以以不同的形式存在。想要評估療效，研究人員表示真的做不到。

那么有沒有辦法解決呢？叮，Mohammad Rashidian團隊想到了——使用PET成像就可以看到特定的腫瘤病變是否對治療有反應(yīng)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》(PNAS)雜志上。

CD8+ T細胞

實踐是檢驗真理的唯一標(biāo)準(zhǔn)。Rashidian和他的同事在結(jié)直腸癌的小鼠模型中使用了一種非常小的抗體片段（納米體），這種抗體片段主要存在于CD8+ T細胞（也稱為殺傷T細胞）上。當(dāng)PD-1受到抑制時，CD8+ T細胞被激活，納米體攜帶有**標(biāo)記，在 PET成像中顯示出來。于是，研究小組能夠觀察CD8+ T細胞對治療的反應(yīng)。他們用PET掃描了大約100只患有結(jié)腸癌的小鼠。

放大的PET圖像顯示結(jié)腸腫瘤

放大的PET圖像顯示結(jié)腸腫瘤，它在用PD-1阻斷劑治療后收縮。黃色表示CD8+T細胞浸潤到腫瘤中。白色邊界顯示腫瘤邊緣。圖片來源：Mohammad Rashidian /波士頓兒童醫(yī)院

CD8+細胞就會擴張

Rashidian說:“如果動物有反應(yīng)，CD8+細胞就會擴張，從外圍大量轉(zhuǎn)移到腫瘤核心。這樣就可以看到腫瘤縮小了。”

靶向腫瘤微環(huán)境

接著，研究小組探索了PD-1抑制劑是如何影響整個腫瘤“微環(huán)境”，包括負責(zé)吞噬死亡和垂死腫瘤細胞的免疫細胞。他們對每個細胞進行單細胞RNA測序，看看哪些基因是開啟或關(guān)閉的。Rashidian說：“我們想知道，在對PD-1抑制劑有反應(yīng)的腫瘤中，免疫系統(tǒng)是如何變化的。”

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在對PD-1抑制劑有反應(yīng)的小鼠中，腫瘤周圍的環(huán)境變得更加“惡劣”。例如，巨噬細胞（一種免疫細胞）已經(jīng)轉(zhuǎn)變成一種更“抗腫瘤”的狀態(tài)，分泌更多的信號來幫助激活CD8+細胞。

納米抗體不是新概念

其實，納米抗體這個概念并不是剛出來的。早在今年4月份，這項研究的高級研究員Hidde Ploegh博士就曾經(jīng)使用類似的納米抗體（源自羊駝、駱駝和美洲鴕自然產(chǎn)生的“納米抗體”）增強CAR-T細胞對實體腫瘤的免疫治療。相關(guān)研究結(jié)果也發(fā)表在PNAS雜志上。

CAR-T通過基因工程改造患者自身的T細胞，使其更好地攻擊癌細胞，對于血癌尤其有效。但CAR-T細胞并不擅長消除實體瘤，在實體腫瘤上很難找到可以作為安全靶標(biāo)的癌癥特異性蛋白質(zhì)。同時，實體瘤也受到細胞外基質(zhì)的保護，T細胞的攻擊被免疫抑制分子削弱。

在這項研究中，研究人員在CAR-T細胞中植入納米體，靶向腫瘤環(huán)境中的特定蛋白質(zhì)。結(jié)果顯示工程化的T細胞殺死了腫瘤細胞，顯著減緩腫瘤生長，延長了患有黑色素瘤和結(jié)腸癌小鼠的壽命。

Ploegh團隊認為，技術(shù)本身可以進一步發(fā)展。納米抗體可能攜帶一種細胞因子來增強對腫瘤的免疫反應(yīng)，未來在許多實體腫瘤上都大有可為。

參考資料：

[1] PET imaging shows if PD-1 cancer immunotherapy is working

[2] ‘Nanobodies’ from alpacas could help bring CAR T-cell therapy to solid tumors

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